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AACR 官方博客《Cancer Research Catalyst》发文：改进收集和分析总生存率数据的方法

09月14日

来源：癌症研究UPDATE

以下内容原文发布于AACR官方博客《Cancer Research Catalyst》, 中文内容仅做参考，请点击文末“阅读原文”，阅览原文内容。

自 1971 年至今，美国癌症幸存者人数已增长两倍有余，从全美总人口的 1.4% （ 300 万幸存者）增长到总人口的 5.4% （ 1800 万幸存者）。数字上的进步代表着数十年来在癌症基础研究和转化研究领域所取得的成功，为患者带来了全新的强效治疗方案。但 Clinical Cancer Rese arch 杂志近日发表的一篇文章向我们指出了研究人员在快速确定新药安全性与有效性方面所面临的日益严峻的挑战，并重点关注了总生存期（ OS ）这一金标准。

OS被认定为金标准的原因是，癌症治疗后患者的存活时间既反映了疗效，也反映了安全性，在易于理解的同时也与患者息息相关。但随着癌症患者寿命的延长，OS数据越来越难以及时收集和解释，这也影响了药物的快速开发。因此，无进展生存期（PFS）等早期终点或总体缓解率（ORR）和微小残留病（MRD）阴性等肿瘤缩小相关指标逐渐成为了衡量治疗效果的常用指标。

遗憾的是，早期终点并不总是与OS相关。美国食品和药物管理局（FDA）着重报告了几个临床试验早期疗效终点良好但OS损害的案例。例如， BELLINI 试验对比了Venetoclax联合硼替佐米与硼替佐米单药治疗多发性骨髓瘤患者的效果。与硼替佐米单药相比，接受联合疗法的患者在早期表现出了显著的疗效，PFS延长近一倍，MRD阴性率提高12倍；但他们在试验期间死亡的几率与单药相比也增加了一倍。考虑到新疗法的风险-获益权衡，OS的显著降低远比良好的早期疗效数据更重要。

合力探索总体生存期

FDA于2022年启动了“终点”项目（Project Endpoint），着重探索包括上述问题在内、与临床试验终点有关的诸多问题，希望通过该项目更好地了解新疗法的获益与风险。2023年7月，FDA、美国癌症研究协会（AACR）和美国统计协会（ASA）合作举办了一次研讨会，邀请了来自业界、学术界、政府和患者代表的诸多利益相关人士，商讨今后评估OS数据的最佳实践和注意事项。

以此次研讨会为契机，近日发表于 Clinical Cancer Research 的一篇论文总结了试验设计和药物开发策略的关键考虑因素，包括何时将OS作为主要终点。重要的是，这篇文章鼓励试验发起方做好前瞻性计划，在每项后期试验中，无论OS是否作为正式的试验终点，均应收集和分析OS数据。此外，文章还详细介绍了新的统计方法，可在OS数据较为有限以致无法用于疗效评估的情况下，仍能使用其评估新疗法对患者的潜在危害（见图）。

举例来说，如果患者在接受治疗后预计将存活数年，或者是所研究的疾病为罕见病，导致可参与临床试验的患者人数较为有限，则可能需要很长时间才能达到“统计学意义”上的高显著性（high-bar）定义，进而延误新药的应用。要使一项研究结果具有统计学意义，研究人员必须有95%的把握认为，与标准疗法或其他对照疗法相比，某种疗法平均而言可以延长患者的生命。但是，如果研究人员采用一种不那么严格的方法来通过OS评估危害呢？这种方法可以在更短的时间内用更少的患者完成。

为了实现这一目标，可能的方法之一是，接受小于95%的置信区间（CI），以确定该疗法确实延长了患者生命。在上图的最上面一排图中，红色表示95%的置信区间，灰色表示较小的置信区间。另一种策略则是以95%置信水平确定新疗法缩短的生命不会超过某个阈值，在图中用X虚线表示。但应注意，即使研究人员决定仅评估对OS的危害，证明其他疗效终点（如肿瘤缩小或延长疾病进展时间）的益处仍然很有意义。在试验前确定适合研究目的的危害定义（包括OS、其他安全性指标和患者意见），对于明确早期疗效终点与长期结果之间的关系至关重要。

此外，文章还探讨了导致OS数据评估难度上升的一些试验设计要素，如交叉和非等量随机化，并提出了在包含这些要素的试验中提高效用的考虑因素和策略。文章提到，在精准医疗时代，OS数据对于亚组分析的重要性也与日俱增，可用于确定从新疗法中获益最大的患者类型。最后，文章讨论了与新疗法获益风险特征中的不确定性相关的考虑因素，以及对于加速或传统审批途径而言，不确定性是否在可控范围内。

这篇新论文从危害的角度向我们介绍了如何评估OS，但要验证和推进新型早期终点指标的使用，还需要进行更多的研究工作。FDA、AACR和ASA将继续与广大利益相关人士共同努力，以高速的创新步伐为癌症患者带来新的治疗选择。

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责任编辑：肿瘤资讯-Astrid
排版编辑：肿瘤资讯-Astrid

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09月15日

韩朝

黑山仁和医院 | 肿瘤内科

无进展生存期（PFS）等早期终点或总体缓解率（ORR）和微小残留病（MRD）阴性等肿瘤缩小相关指标逐渐成为了衡量治疗效果的常用指标。