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中肿陈敏山&王鑫教授团队发现化疗增强肝癌免疫治疗的新机制

09月14日

来源：中山大学肿瘤防治中心订阅号

2024年9月6日，中山大学肿瘤防治中心陈敏山、王鑫研究团队联合澳门大学侯嘉杰研究团队在《分子癌症》（Molecular Cancer）在线发表题为“瘤周肝细胞中的 YTHDF2 通过 CX3CL1 介导的 CD8+ T 细胞募集调节化疗诱导的抗肿瘤免疫反应”的研究论文（点击文末阅读原文查看）。该研究阐明了肝细胞YTHDF2在肝脏中促进化疗诱导的抗肿瘤免疫反应的新作用，为化疗增强肝癌免疫治疗机制提供了有价值的见解。

陈敏山教授

中山大学肿瘤防治中心肝脏外科主任

中国抗癌协会肝癌专业委员会主任委员
中国医师协会肝癌专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)肝癌工作委员会副主任委员
广东省医学会肝癌分会前任主任委员
广东省抗癌协会肝癌专业委员会名誉主任委员
中华医学会外科学分会肝脏外科学组委员
中华医学会肝病学分会肝癌学组委员
中华医学会肿瘤学分会肝癌学组委员
2013～2016年中国名医百强榜
2014年首届“中山大学名医”
2015年、2018年岭南名医
2017年首届“广东好医生”奖
2018年荣耀医生专科精英奖肝病奖项
专注于肝癌临床多学科治疗研究，有着数千例肝癌切除术、肝癌射频消融术和肝癌介入治疗（TACE）的临床经验。以肝癌多学科治疗和射频消融治疗研究为学术发展方向。　

王鑫

博士及博士后、副研究员，硕士生导师

主要研究肝癌的复发、肝内胆管癌淋巴结转移的分子机制，以第一或通讯作者在Nature Communications，Cancer Research，Cancer letters，Ebiomedicine等学术期刊发表多篇论。作为负责人主持国自然面上、国自然青年基金等项目。

肝癌是世界范围内普遍存在的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大常见原因。除了肝脏原发恶性肿瘤外，肝脏也一直容易被来自不同器官部位的转移性病变定植，最明显的是结肠癌。据报道，半数结直肠癌患者在初诊时伴有肝转移，最终因肝内肿瘤进展而死亡。最近的研究表明，肝细胞是肝肿瘤微环境（TME）的重要组成部分，与肝癌的发生和进展有关。然而，肝细胞在肝脏恶性肿瘤中的功能作用和临床重要性尚未被研究过。肝细胞和免疫细胞一起形成肿瘤微环境（TME）。肿瘤发生被认为与淋巴细胞的募集有关。然而，肝细胞、淋巴细胞和癌细胞之间的相互作用尚不清楚。因此，迫切需要阐明肝癌进展的分子机制，以制定新的治疗策略。

N6-甲基腺苷（m⁶A）甲基化是一种常见的表观遗传RNA修饰，可以调节多种分子和细胞过程，调节肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的浸润和激活。此外，化疗药物可以调节肿瘤细胞中的RNA m6A修饰，通过多种机制抑制肿瘤进展和免疫逃逸，包括诱导免疫原性改变。以奥沙利铂（OXA）为基础的化疗已被用作肝癌和结直肠癌（CRC）治疗的标准治疗方式。多项研究表明，基于奥沙利铂（OXA）的化疗联合免疫治疗可增加晚期肝细胞癌（HCC）和结直肠癌患者的生存时间。化疗通过诱导免疫原性细胞死亡和破坏肿瘤细胞的免疫逃避而引起抗肿瘤免疫反应。奥沙利铂（OXA）与免疫疗法联合治疗后肝脏免疫微环境的调节和肿瘤反应增强的机制尚未阐明。

研究证实，奥沙利铂（OXA）上调肝细胞中m⁶A修饰和YTHDF2的表达。对携带肿瘤的肝脏特异性YTHDF2敲除小鼠的研究表明，肝细胞YTHDF2通过CD8+T细胞的募集和激活抑制肝脏肿瘤的生长。肝脏YTHDF2对于维持肝脏的抗肿瘤反应至关重要。此外，YTHDF2介导了免疫治疗的反应。在机制上，奥沙利铂（OXA）通过激活cGAS-STING信号通路上调YTHDF2的表达。最后，研究证实肝细胞中的YTHDF2-CX3CL1轴增强了免疫治疗的抗肿瘤效果。

中山大学肿瘤防治中心陈敏山教授、澳门大学侯嘉杰教授为该论文的共同通讯作者。中山大学肿瘤防治中心杨振云博士研究生、王鑫副研究员、傅毅振博士、吴伟杰硕士研究生为共同第一作者。

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-Astrid

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