2024世界肺癌大会（WCLC）于2024年9月7日-10日在美国圣地亚哥举行，会议由国际肺癌研究协会（IASLC）主办，该协会是世界上最大的致力于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的多学科国际组织。
此次大会上，IASLC候任主席上海市东方医院周彩存教授口头报告了HARMONi-2研究采用双特异性抗体药物依沃西单抗（Ivonescimab）一线治疗肺癌的阳性PFS结果。IASLC主席Paul Van Schil教授是安特卫普大学医院心胸外科医生，致力于胸部肿瘤的治疗和药物研发。【肿瘤资讯】特别邀请二位主席共话免疫治疗和新型药物在肺癌治疗中的重要应用与面临挑战。
上海市东方医院肿瘤科主任，肺癌免疫研究室主任，临床药理机构主任
同济大学医学院肿瘤研究所所长
国际肺癌研究协会（IASLC）候任主席
中国医促会胸部肿瘤学分会 主任委员
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会 主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 主任委员
上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会 主任委员
中国医师协会肿瘤分会 常委
上海市抗癌协会 副理事长
上海市医师协会肿瘤分会 副会长
上海市医学会肿瘤分会 副主任委员
安特卫普大学医院胸血管外科名誉教授
2013年10月至2014年10月，担任欧洲心胸外科协会（EACTS）主席
2017年，成为国际肺癌研究协会（IASLC）董事会成员，并担任其分期和预后因素委员会（SPFC）的肺癌领域主席
2021年9月，被任命为IASLC的候任主席
2023年9月，成为这一全球组织的主席
研究兴趣是胸外科和血管外科，特别是在肺癌分期和治疗、肺转移、胸腺瘤和间皮瘤等领域。目前是《胸部肿瘤学杂志》、《肺病学》和《比利时外科学杂志》的副主编。
HARMONi-2研究取得PFS阳性结果，初步结果振奋人心
主持人：首先恭喜周彩存教授和您的研究团队，您报告的HARMONi-2研究结果非常令人振奋。
HARMONi-2研究是在中国进行的多中心III期研究临床试验，旨在比较依沃西单抗 (AK112) 与帕博利珠单抗（Pembrolizumab）一线治疗PD-L1阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和安全性。
依沃西单抗是PD-1/VEGF双特异性抗体药物。研究中合格受试者随机入组后接受依沃西单抗（20 mg/kg Q3W）或帕博利珠单抗（200 mg Q3W）治疗，连续用药至无临床获益、毒性不可耐受或至24个月。
周教授，您在本次WCLC大会上报告的初步分析结果显示，与帕博利珠单抗相比，依沃西单抗显示有临床意义的疗效，该研究的主要终点，无进展生存期（PFS）具有统计学意义的显著改善，风险比为0.51（p＜0.0001）。在不同的临床亚组，包括PD-L1低表达/高表达组，鳞状/非鳞状组织学以及其他高危组患者，依沃西单抗组均显示了有临床意义的获益。与使用帕博利珠单抗治疗患者相比，使用依沃西单抗治疗的患者根据RECIST v1.1标准测量的总体缓解率（ORR）以及疾病控制率（DCR）均更高。依沃西单抗表现出可管理的安全性，这与既往研究结果一致。
针对该HARMONi-2研究，这种双特异性抗体药物，在生物标志物的选择以及副作用的监测上相比现有的单抗都有哪些值得注意之处？依沃西单抗与化疗联合是否有可能带来更高的获益？
周彩存教授：非常感谢你们的采访，我很荣幸和我的¨老板¨Paul Van Schil教授一起来讨论这个话题。
HARMONi-2研究结果显示，与帕博利珠单抗相比，依沃西单抗单药治疗晚期NSCLC患者取得了PFS阳性结果。如果总生存（OS）结果显示和PFS有类似的临床获益，我相信依沃西单抗可作为PD-L1阳性晚期NSCLC患者一线治疗方案。
周所周知，PD-1/L-1和EGFR是肺癌中确认的治疗靶点，且目前已有足够证据证实，抗PD-1/L-1联合化疗和EGFR TKI联合化疗均是耐受性良好的联合治疗方案。因此，我期待依沃西单抗联合化疗也是可行的，这样的联合方案可以进一步加强疗效，不仅体现在PFS延长上，还有OS有效的延长。未来，依沃西单抗如果显示出OS获益，则其或许可以成为肺癌一线治疗方案。
在此基础上，我想我们还需考虑得更长远，如患者的长期生存率。当前临床研究的OS数据一般随访至5年，但5年之后的长期生存也应进一步考量。我希望依沃西单抗的联合方案不仅能够改善患者的5年生存，还能够改善5年后的长期生存率。
我确信，在不久的将来，依沃西单抗会成为标准治疗方案，现在就让我们等待更多完善的数据，如更多PFS数据，特别是OS数据。当所有的数据都完成了，我们再考虑，依沃西单抗是作为一线，还是二线治疗药物，让我们拭目以待吧，谢谢。
Paul Van Schil教授：恭喜周教授特别出色的HARMONi-2研究。我想确实如周教授所说，我们需要更多的后续数据结果，特别是OS结果。依沃西单抗在美国患者人群中，是否会有和亚洲/中国患者类似的疗效，这也需要进一步的研究。总之，本研究结果令人印象非常深刻，让我们期待进一步的数据吧。
当前免疫治疗围术期具体应用方案仍需根据临床个体化情况设置
主持人：针对Neocoast-2及CheckMate 77T vs CheckMate 816的研究：目前在辅助治疗中免疫治疗的必要性尚未得到充分证实，那么在围手术期使用免疫治疗，无论是单独使用还是与化疗和新型抗癌药物联合使用，似乎都是更为强化的方案。在耐受性和获益之间该如何平衡？
Paul Van Schil教授：谢谢，这是个非常好的问题，特别是对于使用该类药物的外科医生而言，这个问题非常重要。
多年前的化疗时代，大多数情况下肺癌患者只能采用化疗做辅助治疗。采用辅助化疗的肺癌患者生存获益率大约为4%，后来有新辅助化疗，其对患者的生存获益和辅助化疗类似，也约为4%。免疫治疗出现后，这一切都改变了。免疫治疗先是用于转移性非小细胞肺癌患者，再用于可手术切除的肺癌病例。目的，采用免疫治疗的患者生存率已有大幅改善。
你提到的研究——CheckMate 816研究，是比较纳武利尤单抗联合化疗或单独化疗对可切除NSCLC患者新辅助治疗的研究。CheckMate 77T研究则是纳武利尤单抗用于新辅助和辅助治疗。即是对可手术切除的早期NSCLC患者，先是纳武利尤单抗联合化疗或纳武利尤单抗单独的新辅助治疗，手术切除后继续采用纳武利尤单抗或安慰剂辅助治疗的研究。我们医院也参与了这项研究，该研究目前还在进行中。
肺癌治疗术前是否要新辅助治疗？术后如何进行辅助治疗？辅助或新辅助是需要免疫治疗，还是联合化疗，怎样是最适合的组合？其实并没有确切的答案。如果单从CheckMate 816研究和CheckMate 77T研究分析，看起来接受纳武利尤单抗新辅助治疗的患者获益更多，但这是否适合所有的患者，我们并不能确定。
如你提到的那样，需应用过程中要考虑到药物毒性。强化新辅助治疗后，疗效当然会高，但患者可能会出现治疗相关的不良反应。根据我的经验，约有15%-20%的新辅助治疗患者最终会拒绝或不可手术，这包括一些初始治疗时属于可手术切除的病例。因此，必须根据每位患者的具体情况，尽可能维持药物耐受性和获益间的平衡。
我目前的观点是，如患者有明确的可切除病灶，且外科医生确信可以进行完整切除，即R0切除，则建议立即手术（这也是IASLC指南建议），根据术后的检测再决定如何进行辅助治疗，如靶向治疗，由是否有EGFR突变，是否有PD-1抗体等来决定。如患者肺癌病灶边界不是非常清晰，外科医生也并不确认是否可以完整切除病灶，则具有使用免疫疗法为新辅助治疗的指征。新辅助治疗后，如患者可耐受手术，手术切除后再进行辅助治疗。
我想肺癌的TNM分期可以很好地指导患者采用不同治疗方案：（1）Ⅰ、Ⅱ期的NSCLC，优选手术根治性切除，适合立即手术治疗；（2）ⅢA期和少部分ⅢB期NSCLC，分为可切除或不可切除，如评估是可切除的，适合新辅助治疗后再手术，如评估为不可切除，治疗以根治性同步放化疗为主；（3）大部分ⅢB期和和IIIC期，为不可切除，则适合放化疗及联合免疫治疗等方案。
当前有许多的研究正在进行中，也有不少已有的数据供我们参考，来选择不同的治疗方案。当然也还有生物标志物，如循环肿瘤DNA（ct-DNA）等，可以作为辅助治疗的参考；术后病理学检测及治疗后的反应等也很重要，可以帮助我们做治疗决策
周彩存教授：我完全同意Schil教授的观点。
研究已经证实，免疫疗法联合化疗用于辅助治疗可以使患者获益。而对于新辅助治疗，是否需要化疗联合肿瘤免疫治疗（immuno-oncology，IO）仍需更多的研究进行探讨。Schil教授刚刚提到，大约有15%-20%的患者可能因新辅助治疗的不良反应而拒绝接受手术，期待将来有合适的生物标志物或临床特征，可指导临床为适合的患者进行化疗+IO的新辅助治疗。
可以明确的是，如患者是TNM分期I期和II期，应立刻进行手术治疗，根据术后病理等情况进行化疗-免疫等辅助治疗，Ⅲ期患者则需要根据具体情况进行考虑。此外还有很多因素可能影响手术效果及术后恢复。我们需要考虑的是，联合方案是否可以强化疗效。目前的PCR率大概只有25%。本次大会上，我们见到一些新的研究，如Datopotamab deruxtecan，TROP2导向的ADC药物。以此我们可以读到一些信息，我想未来或许会采用ADC+IO方案用于新辅助治疗，当然，我们需要了解该方案是否可以提高PCR率。
Paul Van Schil教授：未来，我希望可以和亚洲，特别是中国的团队进行合作研究。这样我们有更大更多的研究中心，以便进行更深入的研究，来回答我们刚才提到的很多未解问题。
肺癌生物标志物在诊断和治疗中发挥着关键作用，值得持续深入探索
主持人：对于TROPION-Lung 01研究，是否可以从外周血样本中获得该评分？ 目前，也有将Dato与PD-1结合的研究正在进行中，因此生物标志物的选择必须考虑到这两种药物。在这种情况下，应该如何选择最佳受益人群？
周彩存教授：Dato-DXd化合物初始是用于乳腺癌的治疗。我相信，Dato-DXd对肺癌患者的作用将来会得到证实。
TROPION-Lung01研究，比较了Datopotamab deruxtecan和化疗在晚期非鳞状NSCLC患者中疗效的III期临床试验。与多西他赛相比，Dato-DXd治疗组患者具有显著PFS和OS获益。但在之前的II期研究中，鳞状NSCLC亚组只有稍许的PFS获益；亚组分析显示，非鳞状组患者的PFS和OS获益高于鳞状组患者。原因是什么呢？我们尚未找到答案。因此，我们需要生物标志物来选择适合的患者。
今年ASCO和WCLC会议上，我们见到一些非常有意思的研究，研究发现对ADC类治疗反应不同的患者组有不同的生物标志物。未来这是否可以作为临床选择适合患者的指标？目前，这些生物标志物研究仅仅是探索性，仍需更多的研究进行确认。我想这非常重要，我们会持续关注。
Paul Van Schil教授：我完全同意周教授的观点。
我们需要了解的是什么样的生物标志物适合何种类型的治疗。同样的，这些标志物物对手术也非常重要，因为其可以指导患者的预后，及术后的辅助治疗。例如，现在我们知道，如果术后ctDNA仍然高，则这些患者需要采用辅助治疗。当然，还需要看病理结果及治疗反应等，这和患者的长期生存有关。此外，生物标志物的研究也有利于肺癌筛查。总之，肺癌生物标志物的相关研究，我们仍然需要继续探索。
1.https://www.smmttx.com/wp-content/uploads/2024/09/WCLC-2024-Presentation-HARMONi-2.pdf
2. Durvalumab Combos Demonstrate Efficacy in Resectable NSCLC - Cancer Therapy Advisor
3. Perioperative Nivolumab in Resectable Lung Cancer | New England Journal of Medicine (nejm.org)
4. Perioperative Nivolumab in Resectable Lung Cancer | New England Journal of Medicine (nejm.org)
5.Datopotamab deruxtecan showed clinically meaningful overall survival improvement vs. chemotherapy in patients with advanced nonsquamous non-small cell lung cancer in TROPION-Lung01 Phase III trial (astrazeneca.com)
排版编辑：Nydia
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