随着“精准医学”概念的普及，自表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）问世以来，创新性靶向药物的依次问世，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局逐步发生变化。
间质上皮细胞转化因子（MET）基因异常成为NSCLC近年来广泛关注的新靶点。而有效的MET抑制药物研发是一段充满挑战的历程，成功MET抑制剂的问世可谓困难重重而意义重大。这重大创新不仅传递着医学科学的魔力，也散发出烁烁的人性之光。
拔剑四顾心茫然：MET抑制剂研发史上的阴霾
MET基因位于7号染色体，编码的c-MET蛋白是一种主要在表皮细胞上表达的酪氨酸激酶受体，其自然配体为肝细胞生长因子（HGF）。MET信号通路主要作用于细胞增殖和细胞生存。
随着分子生物学的发展，逐步发现MET异常在NSCLC的发生发展中具有重要作用。MET异常包括MET 14号外显子跳跃突变（简称METex14跳突），MET基因拷贝数（GCN）获得或扩增，c-MET蛋白过表达，以及MET激酶域突变和融合等。其中，METex14跳突和MET扩增具有更为确切的驱动活性。METex14跳突可见于3%~4%的肺腺癌和1%~2%的其他类型NSCLC，而肺肉瘤样癌中发生率更高，可达到7.7%~31.8%。MET高水平扩增可见于2%~5%的NSCLC[1]。一项汇总11项研究、18464例NSCLC患者的荟萃分析显示METex14跳突更多见于高龄患者，和更差的预后相关。部分患者同时存在METex14跳突和高水平基因扩增，预后更差。同时MET异常患者对免疫检查点抑制剂敏感性较差[2]。
对MET抑制的探索在不断进行。首先开发的药物为MET或HGF单克隆抗体，然而MET抗体Onartuzumab的Ⅲ期METLung研究和HGF抗体Rilotumumab疗的Ⅲ期RILOMET-1研究先后失利，抗体的研发就此终止[3,4]。
对MET抑制的探索还包括小分子MET TKI。小分子MET抑制剂包括Ⅰ型（又分为Ⅰa和Ⅰb亚型），Ⅱ型和Ⅲ型。其中Ⅰ型抑制剂可阻滞ATP的结合，阻断受体磷酸化/活化。Ⅱ型抑制剂也是ATP竞争药物，可结合ATP结合部位附近的疏水口袋。Ⅲ型抑制剂主要结合变构位点。而Ⅲ型抑制剂Tivantinib的Ⅲ期临床试验因无效而提前终止。这可能是由于患者选择不佳，以及其干扰微管活性而造成的毒性[5]。
Ⅰa型抑制剂克唑替尼显示出部分活性，为针对MET的治疗带来些许希望。尽管克唑替尼是基于MET激酶结构进行设计，然而前期研究中发现克唑替尼对MET抑制力较弱，且选择性较差。而无心插柳，克唑替尼对间变性淋巴瘤激酶（ALK）具有强效的抑制活性，成为首个有效ALK抑制剂，倒也成为另一段佳话。
如何研发强效、高选择性MET抑制剂，成为横亘在医学探寻之路上的巨大难题。
长风破浪会有时：卡马替尼的高光时刻
霍金曾说过“While there is life，there is hope”，生命就是希望本身。MET异常患者的治疗难题一次次冲击着医学科学工作者的心，也带来“性命相托”的凝重使命。科学创新使人类追寻生命延续拥有了更多可能，而高效MET TKI的研发就是追寻过程中一抹闪烁的星光。
创新源于科学探索和持续努力。基于对MET基因及蛋白机制和结构的深入理解，使用超过400种激酶的筛选平台进行高选择性筛选，并进行系列结构改造优化，时称INC280的MET抑制小分子化合物问世。
INC280为一种Ⅰb型MET抑制剂，对于MET的特异性远优于Ⅰa型抑制剂。同时行生化体外分析，发现INC280的活性比克唑替尼高出约30倍（IC50分别是是0.13 nmol/L和4 nmol/L）。体外研究显示INC280可在MET依赖性肿瘤细胞系中阻滞MET磷酸化和下游效应因子活化，临床前体内研究显示卡马替尼在耐受性良好的剂量治疗时可使MET依赖性肿瘤模型显著退缩。至此，将选择性、活性、安全性进行良好平衡的MET抑制剂终于出现，也就是现在的卡马替尼。
卡马替尼Ⅰ期临床试验是在包括NSCLC患者在内的MET异常实体瘤患者中进行，以确定药物的安全性和初步活性。结果显示卡马替尼安全性良好，最常见3~4级药物相关不良事件（AE）是乏力（4%）和脂酶升高（3%）。扩展组显示药物客观反应率（ORR）20%，疾病控制率（DCR）51%。可评估患者中，MET IHC3+患者ORR 24%，MET GCN≥6患者ORR 47%[6]。
可喜的初步疗效表现下，Ⅱ期GEOMETRY mono-1研究拉开序幕。研究包括METex14跳突、MET扩增及一线或后线治疗等不同队列。结果显示初治METex14跳突队列的ORR高达68%，中位反应持续时间（DOR）达到12.6个月[7]。这无疑是肺癌治疗史上的重要里程碑，打开了通往新世界的大门。2020年5月，卡马替尼被美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准，成功首个针对METex14跳突晚期NSCLC的靶向药物。
站在MET TKI的最前沿，卡马替尼继续书写传奇——更新数据显示卡马替尼治疗METex14跳突初治患者的ORR为68.3%，中位无进展生存期（PFS）12.5个月，中位总生存（OS）25.5个月。同时，卡马替尼还可穿透血脑屏障，显示出良好颅内活性，颅内ORR（iORR）达到54%，颅内疾病控制率（iDCR）为92.3%[8]。卡马替尼在欧盟、日本等国家地区陆续获批上市，且美国FDA在2022年8月将卡马替尼转为正式批准。
新近召开的2024年世界肺癌大会（WCLC）上再传佳音。一项使用匹配调整间接比较（MAIC）评估了卡马替尼和其他不同MET抑制剂治疗METex14跳突晚期NSCLC的OS和TRAE，结果显示与所有对照MET抑制剂相比，卡马替尼在一线治疗中显示出OS的获益趋势，且无论在总体人群还是亚洲人群中TRAE的发生率均较低[9]。该研究再次为卡马替尼疗效和安全性表现增色，显示出卡马替尼不仅要做“同类首个”，也要成为“同类更优”的决心。
作为目前生存期超过2年的MET抑制剂，卡马替尼获得各大权威指南一致推荐，成为MET异常NSCLC患者的理想用药选择。研发人员以延续生命为使命，回归以患者为中心的价值医疗，秉持初心与匠心，开创了针对MET异常的崭新治疗史，创造出生命的奇迹与希望。
直挂云帆济沧海：开创克服耐药范式
EGFR突变是NSCLC中最常见的基因异常，EGFR TKI也是NSCLC中首类应用于临床的靶向药物。然而EGFR TKI最终将发生耐药，明确EGFR TKI的耐药机制、发现克服耐药策略成为临床中苦苦追求的目标。
2008年，EGFR TKI耐药机制的发现终于迎来突破——MET扩增在EGFR TKI中具有重要作用，在一/二/三代EGFR TKI发生的获得性耐药中，MET扩增占7%~26%。而不论是EGFR TKI耐药机制的发现还是克服MET介导耐药的研究成果中，有一位中国学者的贡献不能不提，这就是广东省人民医院的吴一龙教授。
吴一龙教授曾饱含深情地回忆，“2010年7月12日，我一直铭记着这个日子[10]。”就在这天，EGFR耐药cMET机制的临床研究就此拉开序幕。
2010年7月12日，诺华在广州召开第一次专家委员会，召集全球专家讨论针对MET异常的发展策略。在会上，吴一龙教授开创性提出发生MET介导吉非替尼耐药后，继续沿用吉非替尼，同时加入MET抑制剂INC280以克服吉非替尼耐药的“双阻断”思路。这一思路获得与会专家的认可。吴一龙教授随即担任主要研究者，开展包括欧洲、大洋洲、亚洲地区31个中心参与的全球研究，探索了INC280联合吉非替尼治疗MET扩增EGFR TKI耐药患者的作用。
结果显示全部患者中，联合治疗的ORR达到27%，其中MET GCN≥6的患者中，ORR高达47%，方案的中位OS达到13.9个月[11]。研究结果确定了联合MET抑制剂治疗的作用。之后卡马替尼联合三代EGFR TKI Nazartinib的研究再次印证联合方案的有效性[12]。这一治疗模式开创了全新治疗模式。后续多项研究均沿用相同思路开展，建立了克服耐药治疗模式新标杆。
卡马替尼作为生命的守护者，饱含了超越治疗本身的人文关怀。这段研发历程也铭刻了中国肺癌诊疗发展、医患携手共进的历史。
忽复乘舟梦日边：卡马替尼中国获批
在卡马替尼研发过程中，中国学者和患者功不可没，中国监管部门对创新药物开发给予充分支持，诺华也成为首个在中国开展Ⅰ期临床研究的跨国药企。
2021年，针对中国METex14跳突NSCLC患者的GeoMETry-C研究启动，结果显示卡马替尼在中国患者中ORR为61.5%，DCR 100%，疗效和全球人群一致。此外，药物在中国患者中安全性耐受性更优，所有级别AE和3~4级AE发生率均低于全球人群。卡马替尼也显示出优越颅内活性，颅内完全缓解（iCR）率达到50%，颅内DCR（iDCR）达到100%[13]。
基于此结果，2024年6月11日，卡马替尼在中国正式获批，用于METex14跳突NSCLC患者的一线治疗。从2010年卡马替尼首次在中国开展研究到2024年6月药物获批到如今药物已经可及，卡马替尼终于能够正式走向中国肺癌治疗领域，真正地惠及中国患者。
回望这段印刻着无限回忆的非凡历程，每一个脚印都体现着医学创新中的不断进取与精益求精，在守护健康的道路上创造了一个个生命奇迹。吴一龙教授曾说，“在肺癌这个领域，我们愿意比别人付出更多一点，让获益的患者更多一点，这是成就，更是责任[14]。”这句话也是卡马替尼研发旅程中的最好注脚。卡马替尼牢记使命，推动了肺癌精准治疗新模式的发展，最终对行业产生了深远影响。
总结
医学发展应以人为本，患者的需求成为真正的养分，不断滋养研发和临床专家的创新及坚守。卡马替尼的研发之路，充满了远见卓识和创新思维的探索。而这种探索精神必将惠及更多肿瘤患者，将医学探索化为生命传承。
[1] Vansteenkiste JF, et al. Capmatinib for the treatment of non-small cell lung cancer. Expert Rev Anticancer Ther. 2019;19(8):659-671.
[2] Vuong HG, et al. Clinicopathological implications of MET exon 14 mutations in non-small cell lung cancer - A systematic review and meta-analysis. Lung Cancer. 2018:123:76-82.
[3] Spigel DR, et al. Results From the Phase III Randomized Trial of Onartuzumab Plus Erlotinib Versus Erlotinib in Previously Treated Stage IIIB or IV Non-Small-Cell Lung Cancer: METLung. J Clin Oncol. 2017;35(4):412-420.
[4] Catenacci DVT, et al. Rilotumumab plus epirubicin, cisplatin, and capecitabine as first-line therapy in advanced MET-positive gastric or gastro-oesophageal junction cancer (RILOMET-1): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(11):1467-1482.
[5] Scagliotti G, et al. Phase III Multinational, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Tivantinib (ARQ 197) Plus Erlotinib Versus Erlotinib Alone in Previously Treated Patients With Locally Advanced or Metastatic Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2015;33(24):2667-74.
[6] Schuler MH, et al. Phase (Ph) I study of the safety and efficacy of the cMET inhibitor capmatinib (INC280) in patients (pts) with advanced cMET+ non-small cell lung cancer (NSCLC). 2026 ASCO 9067.
[7] Wolf J, et al. Capmatinib in MET Exon 14-Mutated or MET-Amplified Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020;383(10):944-957.
[8] Wolf J, et al. Capmatinib in MET exon 14-mutated, advanced NSCLC: Updated results from the GEOMETRY mono-1 study. 2021 ASCO 9020.
[9] Wu YL, et al. Matching-Adjusted Indirect Comparison (MAIC) of overall survival (OS) and treatment related adverse events (TRAE) comparing Capmatinib (CAP) with other Mesenchymal-epithelial transition (MET) Inhibitors for treatment of advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC) with MET Exon 14 skipping mutations. 2024 WCLC EP.12D.05.
[10]临床肿瘤学杂志：中国专家研究出克服靶向耐药成果https://www.163.com/dy/article/DQHR45L1052583KJ.html
[11] Wu YL, et al. Phase Ib/II Study of Capmatinib (INC280) Plus Gefitinib After Failure of Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Inhibitor Therapy in Patients With EGFR-Mutated, MET Factor-Dysregulated Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2018;36(31):3101-3109.
[12] Felip E, et al. Capmatinib plus nazartinib in patients with EGFR-mutated non-small cell lung cancer. Eur J Cancer. 2024:208:114182.
[13] Wu YL, et al. 2022 ESMO ASIA 388P.
[14]吴一龙.《行走星空下——广东省肺癌研究所二十周年纪实》.
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