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周芳教授：新一代BTKi泽布替尼或可进一步改善Fit CLL患者的生存预后

09月09日

氟达拉滨联合环磷酰胺和利妥昔单抗（FCR）方案曾是慢性淋巴细胞白血病（CLL）Fit患者（即身体健康、无重大健康问题且肾功能正常）的标准一线疗法。然而，由于FCR方案存在安全性问题，特别是严重的血液毒性和感染风险，患者亟需一种疗效更佳且安全性更高的替代治疗方案。新一代布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）泽布替尼，作为一种高效且选择性强的小分子抑制剂，已获批用于初治CLL患者的治疗。一项研究通过间接比较方式对比新一代BTKi泽布替尼与FCR方案治疗CLL的疗效差异。【肿瘤资讯】特将该研究的主要内容整理如下，并邀请中国人民解放军联勤保障部队第九六〇医院周芳教授对该研究结果进行点评。

主要研究方法

截至本研究发布时，尚无研究对比泽布替尼与FCR方案在CLL患者中的疗效。基于此，本研究旨在探讨泽布替尼与FCR方案在初治Fit CLL患者中的疗效差异。

CLL10研究对比了FCR方案与苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）在CLL患者中的疗效，而SEQUOIA试验则评估了泽布替尼与BR的疗效。为此，研究者对泽布替尼与FCR进行了锚定匹配调整间接比较（MAIC），并将每项试验中的BR治疗组作为共同对照组。根据美国国家健康与护理研究所优化的MAIC方法，研究者使用SEQUOIA研究中患者的个体数据进行倾向得分匹配，以调整两项试验人群间的差异。随后，在匹配后的患者群体中，研究者对比了由独立评审委员会评估的无进展生存期（PFS）。

由于间接治疗比较是基于共同对照组BR的，因此无需纳入仅影响预后的患者特征。核心模型包括免疫球蛋白重链基因突变、细胞遗传学突变（如11q缺失）、β2-微球蛋白、Binet分期及年龄。在敏感性分析中，研究者还验证了地理区域、性别、肌酐清除率、累积病情评分量表（CIRS）评分、ECOG体能评分及既往感染情况对结果的潜在影响。

主要研究结果

与FCR组相比，泽布替尼组在PFS方面表现更佳，基础病例模型中显示出显著的统计学差异（HR 0.41）。敏感性分析进一步证实，当将地理区域（HR 0.43）、性别（HR 0.44）、ECOG体能评分（HR 0.30）和既往感染情况（HR 0.45）纳入基础病例匹配变量后，泽布替尼组的PFS显著提高。

在纳入累积病情评分量表（CIRS）评分的敏感性分析中（HR 0.45，p=0.12），尽管PFS数值上更优，但由于扩展模型中的有效样本量（ESS）较低，差异未达统计显著性。类似地，当将肌酐清除率纳入基础匹配变量集后，结果也显示了类似趋势（HR 0.52，P=0.10）。根据匹配变量数量的不同，ESS范围从核心模型的174.1到包含CIRS评分的分析中的64.05不等。

研究结论

本研究结果表明，与FCR方案相比，泽布替尼可为初治的适合治疗（Fit）CLL患者带来具有临床意义的无进展生存期（PFS）获益。该MAIC分析主要基于已发表研究中患者特征的相关报告。在本研究中，ZAP-70基因甲基化状态和TP53突变可能对治疗效果产生影响，但这些因素未在CLL10研究中出现，亦未纳入倾向匹配模型的考量。

大咖点评

周芳

主任医师

湖南省肿瘤医院淋巴瘤血液内科
湖南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会慢性淋巴细胞白血病学组副组长
湖南省抗癌协会血液肿瘤专业委员

周芳教授：上述研究结果显示，泽布替尼在初治Fit CLL患者中的PFS明显优于FCR方案，具有重要的临床意义。基于MAIC方法，该研究对比了泽布替尼与FCR的疗效，结果表明泽布替尼在降低疾病进展风险方面表现出色。对于CLL患者而言，PFS是评价疗效的重要指标，延长PFS意味着患者可以更长时间保持疾病稳定，减少疾病复发和进展的风险，从而提高生活质量。

FCR作为传统的CLL一线治疗，虽然疗效显著，但因其严重的血液毒性和感染风险，限制了其在临床中的广泛应用。泽布替尼作为新一代BTKi，具备更高的选择性和较好的耐受性，显著延长了PFS，提供了一种安全性更优的治疗选择，尤其适合不耐受FCR副作用的患者。

本研究结果为初治Fit CLL患者提供了一个重要的治疗参考。随着新型BTK抑制剂的应用，传统治疗的局限性得以突破，泽布替尼为这类患者群体带来了更多选择。

研究未将ZAP-70基因甲基化状态和TP53突变纳入匹配模型，但这些因素可能对治疗效果有重要影响。未来研究应进一步探索这些分子标志物在治疗决策中的作用，并通过大规模临床试验，验证基于分子特征的个性化治疗策略，从而更好地指导临床实践。

泽布替尼的良好疗效为其与其他新型药物联合治疗提供了基础。例如，未来可将泽布替尼与免疫治疗、抗体偶联药物等新疗法相结合，进一步提高治疗效果，延长患者的生存期。

虽然本研究展示了泽布替尼在PFS上的显著优势，但仍需通过长期随访和真实世界数据积累，进一步评估其对OS、生活质量及长期不良反应的影响，从而为CLL的治疗策略提供更为全面的依据。

总之，该研究为泽布替尼在CLL治疗中的应用提供了强有力的临床支持，未来通过更多深入的研究，泽布替尼有望成为CLL一线治疗中的重要选择。

参考文献

Zanubrutinib vs FCR in Fit Treatment-Naive Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia: A Matching-Adjusted Indirect Comparison，https://doi.org/10.1182/blood-2023-173172

责任编辑：肿瘤资讯-雨晴
排版编辑：肿瘤资讯-kk

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