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奥希替尼联合赛沃替尼双靶抑制EGFR和MET潜力巨大

09月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

奥希替尼是治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者的一线标准治疗方案，国际多中心III期随机对照FLAURA研究证实，奥希替尼相比一代EGFR-TKI有显著的PFS获益，也是目前唯一有显著OS获益的EGFR-TKI，同时还有很好的耐受性。但是，疾病进展和耐药依旧不可避免，包括EGFR依赖性（EGFR基因继发突变）耐药机制和EGFR非依赖性（旁路激活或其他组织类型转化）耐药机制。其中最为常见的是MET（间质上皮细胞转化因子）扩增或过表达，约占所有接受第三代EGFR-TKI患者的25%。目前的研发重点在于克服MET异常通路异常导致的EGFR-TKI的耐药以及通过联合治疗的策略来预防或延迟耐药的发生。

埃万妥单抗是一种可同时阻碍EGFR和MET受体的双特异性抗体，III期随机对照临床研究MARIPOSA2提示，该药治疗奥希替尼经治EGFR活化突变阳性患者有很好的疗效，且无论是何种继发性耐药机制。另一项PALOMA研究仍在进行中，纳入了既往接受奥希替尼和化疗治疗失败发生疾病进展的患者，接受埃万妥单抗联合第三代EGFR-TKI拉泽替尼的治疗。FDA目前已经批准埃万妥单抗用于治疗EGFR 20外显子插入突变阳性且接完接受含铂双药化疗失败发生疾病进展的晚期NSCLC患者。另外一种思路是使用小分子MET-TKI来克服EGFR-TKI的继发性耐药，目前，已有多款药物在I期和II期临床研究中取得积极结果，包括赛沃替尼、替泊替尼和卡马替尼。

赛沃替尼是一款小分子高效高选择性的MET-TKI。Jones等人致力于开发一种药代动力学和药效学模型，以期将MET（pMET）磷酸化的抑制与赛沃替尼的抗肿瘤活性联系起来，用药28天后评估肿瘤细胞pMET的变化以及肿瘤生长的抑制情况。30mg/kg剂量时观察到药物活性呈线性增加，但更高剂量时，药物消除时间延长。赛沃替尼还显示出快速的（pMET抑制几乎没有延迟）高剂量依赖性抗肿瘤活性，而在给药方案方面，每日低剂量给药方案相比间隔给药方案（如2天高剂量给药之后停药5天或4天给药后停药3天）更为有效。此外，长期将pMET的抑制锁定在＞90%的水平对于肿瘤生长抑制和之后的退缩非常重要。

在临床研究中探索联合治疗的方案并非易事，需要优选给药剂量和给药方案，以获得最为均衡的有效性和耐受性。为了缩小选择范围，可进行临床前试验来帮助确定适宜的给药剂量和方法，并将药物暴露与可反映肿瘤生长抑制状态的生物标志物相结合。有研究探索了不同剂量赛沃替尼联合奥希替尼用于EGFR突变阳性且合并MET扩增的老鼠NSCLC模型，旨在评估pMET和pEGFR的抑制作用能否转化成抗肿瘤活性。结果显示，赛沃替尼50mg每日一次的pMET和pEGFR抑制率分别为25%和35%，赛沃替尼600mg每日一次的pMET和pEGFR抑制率分别为80%和80%，赛沃替尼50mg每日二次的pMET和pEGFR抑制率分别为75%和85%，赛沃替尼300mg每日二次的pMET和pEGFR抑制率分别为95%和100%，提示赛沃替尼300mg每日二次或可提供最佳的抗肿瘤活性。

TATTON研究是一项多中心多队列开放标签的Ib期临床研究，探索奥希替尼联合赛沃替尼治疗既往EGFR-TKI治疗失败的EGFR活化突变阳性NSCLC患者的有效性，对比队列B和队列D发现，较低剂量赛沃替尼联合奥希替尼的耐受性更佳且有一致的抗肿瘤活性。

SAVANNAH是一项单臂II期临床研究，探索奥希替尼80mg每日一次联合赛沃替尼300/600mg每日一次或300mg每日二次治疗奥希替尼耐药的EGFR突变阳性且合并MET过表达和或扩增的NSCLC患者，IHC90+和或FISH10+亚组相比其他亚组，ORR分别为49%和9%，中位DoR分别为9.3个月和6.9个月，中位PFS分别为7.1个月和2.8个月，研究明确需要基于MET生物标志物筛选合适的患者。

SAFFRON是一项多中心III期随机对照临床研究，纳入既往EGFR敏感突变阳性和或T790M突变且合并中心实验室基于IHC或FISH明确的MET过表达和或扩增的局部晚期或转移性NSCLC患者，按照1:1随机分为赛沃替尼300mg每日二次联合奥希替尼80mg每日一次治疗组和培美曲塞联合卡铂或顺铂治疗组。除此之外还有多项奥希替尼联合赛沃替尼的研究正在进展之中。

SANAVO研究是一项关于奥希替尼联合赛沃替尼对比奥希替尼单药治疗EGFR突变和MET过表达NSCLC患者的全球多中心、双盲、随机III期研究，目前正在进行中，结果值得期待。

在即将召开的2024年WCLC大会中，即将公布一项名为FLOWERS的II期前瞻性临床研究的结果，并将以口头汇报的形式公布，非常令人期待。这是一项II期前瞻性探索性双队列随机多中心临床研究，旨在评估奥希替尼联合赛沃替尼一线治疗EGFR突变阳性且合并原发性MET扩增或过表达晚期NSCLC患者的有效性和安全性。研究按照1:1随机分为两个治疗队列，队列1患者接受奥希替尼80mg单药治疗，队列2患者接受奥希替尼80mg联合赛沃替尼300mg联合治疗。主要研究终点为研究者评估的ORR（队列1和队列2），次要研究终点包括PFS、DoR、DCR、OS等。

总而言之，治疗之前应明确治疗靶点并选择合适的一线或后线治疗方案，尤其在克服原发性耐药以及预防继发性耐药方面至关重要，可以提高患者的生存。由于存在相互作用以及累积毒性导致的风险，靶向联合治疗还应谨慎，临床前模型有助于选择合适的剂量和给药方案，确保对肿瘤的最佳控制效果并最大程度的降低杜甫作用给患者带来的潜在风险。联合治疗的策略有很强的适用性，也有诸多挑战，还有很多工作等着我们去做，鉴于肿瘤的异质性和复杂性，我们相信未来是联合治疗的时代！

参考文献

1.DM Kowalski, et al. Transl Lung Cancer Res. 2024 Jun 30;13(6):1426-1431.

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责任编辑：肿瘤资讯-Bear
排版编辑：肿瘤资讯-Ale

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