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奥希替尼联合赛沃替尼的PK和PD分析

09月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

奥希替尼是一种第三代不可逆结合的口服EGFR-TKI，III期FLAURA研究证实，奥希替尼相比第一代EGFR-TKI一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者有显著的PFS和OS获益，中位OS超过3年，也是目前唯一有显著OS获益的EGFR-TKI。MET扩增或过表达是奥希替尼的常见耐药机制。赛沃替尼是一种口服高效高选择性的MET-TKI，既往数据提示奥希替尼联合赛沃替尼可克服MET驱动的耐药。本研究旨在探索奥希替尼联合不同剂量赛沃替尼治疗EGFR突变阳性且合并MET扩增的LG1208非小细胞肺癌PDX小鼠模型的MET磷酸化（pMET）和EGFR磷酸化（pEGFR）抑制率以及抗肿瘤活性。LG1208 NSCLC PDX模型源自一例EGFR L858R突变阳性合并MET扩增且接受过厄洛替尼治疗的患者。研究希望明确赛沃替尼是否可以克服奥希替尼的耐药并进一步探索联合治疗的潜在剂量组合方案。（补充说明：PDX意为患者来源的移植瘤模型，LG1208肿瘤模型携带L858R突变，NCI-H820肿瘤模型携带T790M突变，TGI意为肿瘤生长抑制）

使用奥希替尼（25mg/kg QD 21天）治疗NCI-H280肿瘤没有显著应答，26天时TGI约为34%，与安慰剂相比无差异，P＞0.05，明确奥希替尼对MET扩增模型耐药。使用赛沃替尼（25mg/kg QD）治疗NCI-H280肿瘤有显著应答，肿瘤退缩约为9%，与安慰剂相比有显著差异，P＜0.05。奥希替尼联合赛沃替尼相比单药治疗显示显著获益，肿瘤退缩约为94%，与安慰剂或单药治疗相比有显著差异，P＜0.05。使用奥希替尼（25mg/kg QD 15天）治疗LG1208肿瘤没有显著应答，TGI仅为6%，与安慰剂相比无差异，P＞0.05，明确对奥希替尼耐药。有趣的是，使用赛沃替尼（12.5mg/kg QD）治疗LG1208肿瘤也没有显著应答，虽然存在MET扩增，但肿瘤退缩仅为18%，与安慰剂相比没有显著差异，P＞0.05。与之相反的是，奥希替尼联合赛沃替尼有很强的抗肿瘤活性，TGI约为90%，与安慰剂或单药治疗相比有显著差异，P＜0.05。虽然两个模型均可用，但考虑到LG1208稳定性更好，后续研究使用LG1208模型。在有效性实验中，赛沃替尼15mg/kg每日一次在ABT存在的情况下有显著的抗肿瘤活性，TGI约为84%，相比没有ABT的数据显著更优。奥希替尼10mg/kg每日一次在ABT存在的情况下没有显著的抗肿瘤活性，TGI为34%（P＞0.05，相比安慰剂）。赛沃替尼联合奥希替尼在ABT存在的情况下显示出显著的剂量相关性抗肿瘤活性，赛沃替尼在15，2.5，1，0.3mg/kg每日一次的剂量时，抗肿瘤活性分别为肿瘤退缩=84%，肿瘤退缩=46%，TGI=96%，TGI=81%，当赛沃替尼的剂量降低到0.02mg/kg每日一次时，哪怕与奥希替尼联合使用也没有显著的抗肿瘤活性（TGI 50%，P＞0.05，相比单纯奥希替尼）。

图片1.png 图1：（A）NCI-H820模型肿瘤抑制时间曲线，（B）LG1208模型肿瘤抑制时间曲线，（C）LG1208模型肿瘤抑制时间曲线，*代表与安慰剂相比没有显著差异，**代表与奥希替尼单药相比没有显著差异

赛沃替尼或奥希替尼单药治疗的肿瘤PD分析显示，赛沃替尼和奥希替尼相应受体的磷酸化有明显的下降。赛沃替尼单药单次或重复给药（1或15mg/kg），pMET的抑制状态呈现暴露依赖性，在高剂量时几乎可达到完全抑制，在清除赛沃替尼后则返回到基线水平，同时赛沃替尼单药不会抑制pEGFR。奥希替尼10mg/kg单药，pEGFR的抑制状态也呈现暴露依赖性，最大抑制效果约为50%，单次和重复给药不会改变PD反应，奥希替尼单药不会抑制pMET。先赛沃替尼后联合奥希替尼不会影响赛沃替尼对pMET的抑制作用，先奥希替尼后联合赛沃替尼可提高并延长奥希替尼对pEGFR的抑制作用，且有剂量依赖性，在赛沃替尼15mg/kg每日一次时达最大，抑制率为90%。当对比赛沃替尼0.02mg/kg至15mg/kg时更为明显，最大抑制水平可从约50%提升到≥90%。

图片2.png 图2：pMET水平的模型模拟对比（A）单次给药后、（B）给药3天后、（C）有效性评估结束时，pEGFR水平的模型模拟对比（D）单次给药后、（E）给药3天后、（F）有效性评估结束时

pMET的强抑制可表现为较低的EC50值。该模型也希望能展示pEGFR和pMET抑制效果和抗肿瘤活性之间的相关性，最终结果与既往赛沃替尼的模型相似。但本研究发现一个有意思的现象，TGI或独立于pMET和pEGFR的水平。使用PK/PD联合有效性模型观察到，pMET的抑制水平与pEGFR的EC50值之间有交互作用，当pMET的抑制水平低于80%时，pEGFR的EC50为最低值，当pMET的抑制水平≥95%时，pEGFR的EC50达到最高值。

图片3.png 图3：PK/PD模型数据提示有效性标志物与抗肿瘤活性之间的相关性

使用人PK模型对奥希替尼联合赛沃替尼pMET和pEGFR的时间曲线进行模拟，包括奥希替尼80mg固定剂量联合赛沃替尼0到600mg每日一次和0到300mg每日二次。模型提示，赛沃替尼50mg每日一次的pMET和pEGFR抑制率为25%和35%，赛沃替尼600mg每日一次的pMET和pEGFR抑制率可上升到80%和80%，赛沃替尼50mg每日二次的pMET和pEGFR抑制率为75%和85%，赛沃替尼300mg每日二次的pMET和pEGFR抑制率为95%和100%。

图片4.png 图4：使用模型模拟人体奥希替尼和赛沃替尼的给药剂量模式

综上所述，赛沃替尼联合奥希替尼治疗EGFR突变阳性MET扩增的NSCLC PDX模型展现出了与药物暴露相关的抗肿瘤活性，应用奥希替尼联合赛沃替尼600mg每日一次或300mg每日两次时80%和100%的患者可达到必要的药物暴露量。以上数据建议临床应用奥希替尼联合赛沃替尼连续给药可最大化对pMET的抑制，相比目前临床已经探索过的治疗剂量，比如300mg每日一次或每日二次或600mg每日一次，本研究建议使用300mg每日两次的给药方案或可达到最佳的药物暴露状态并取得最好的抗肿瘤活性。

SAVANNAH是一项单臂II期临床研究，探索奥希替尼80mg每日一次联合赛沃替尼300/600mg每日一次或300mg每日二次治疗奥希替尼耐药的EGFR突变阳性且合并MET过表达和或扩增的NSCLC患者，IHC90+和或FISH10+亚组相比其他亚组，ORR分别为49%和9%，中位DoR分别为9.3个月和6.9个月，中位PFS分别为7.1个月和2.8个月，研究明确需要基于MET生物标志物筛选合适的患者。

FLOWERS研究是一项II期前瞻性探索性双队列随机多中心临床研究，旨在评估EGFR突变阳性且合并原发性MET扩增或过表达晚期NSCLC患者中探索奥希替尼联合赛沃替尼(80mg+300mg bid)的应用。在即将召开的2024年WCLC大会中， FLOWERS的II期前瞻性临床研究的结果即将报道，并将以口头汇报的形式公布，非常令人期待。

参考文献

1.Rhys D O Jones, et al. Mol Cancer Ther. 2023 May 4;22(5):679-690.

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责任编辑：肿瘤资讯-Bear
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