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丽证一线：高效选择，精准抑制 CDK4/6抑制剂进阶之路

2024年12月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

自上世纪70年代起，哺乳动物的细胞周期调控机制已逐渐被明晰，细胞周期的完成主要依赖于CDK的激活与表达。科学家发现CDKs或细胞周期蛋白不受控制的表达直接导致一些癌症，对于CDK抑制剂的探索就孜孜不倦，从未停止¹。本期内容将着重阐述CDK4/6抑制剂的发展历程及研究进展。

跨越时代：CDK4/6为HR+晚期乳腺癌患者治疗带来革命性突破

传统化疗，针对细胞核DNA复制和癌细胞增殖的各个阶段，杀伤作用广²。但化疗会引起一系列的不良反应，如恶心呕吐、血象下降、严重掉发感染等，严重影响患者的生活质量³。过去的20年来，细胞周期素依赖激酶（CDKs）抑制剂的发展取得了长足进步，HR+/HER2-乳腺癌进入以CDK4/6抑制剂为代表的靶向治疗时代。

三代革新：从泛CDK抑制剂到靶CDK4/6抑制剂

CDK属于丝/苏氨酸蛋白激酶家族，根据每种CDK发挥的特定生物学作用，大致分为两类：一类主要参与细胞周期调控，包括CDK1、CDK2、CKD4、CDK6等；另一类主要参与转录调节⁴。CDK4/6是细胞周期的关键调控因子，通过与细胞周期蛋白形成复合物，使视网膜母细胞瘤蛋白（pRb）磷酸化，触发细胞周期向DNA合成期（S期）转变。CDK4/6过度表达驱动肿瘤细胞持续增殖，是导致乳腺癌病情进展的重要原因。此外，CDK4/6对雄激素和雌激素受体、Hedgehog和Wnt通路、整联蛋白和钙黏蛋白通路、HER-2/Erb2和EGFR等内分泌信号通路具有一定的调控作用⁵。CDK抑制剂是最有希望用于癌症治疗的药物之一，迄今为止发现的CDK在其DNA 序列中具有40%以上的同源性，由于不同亚型CDK的ATP结合口袋非常保守，因此发现ATP竞争性和高选择性CDK抑制剂面临重大挑战⁶。

CDK抑制剂经历了三代的发展。第一代主要为泛CDK抑制剂，不针对任何单一的CDK酶，由于治疗窗狭窄，许多泛CDK抑制剂的临床试验已被终止。研究人员已经意识到选择性CDK抑制剂的开发至关重要，已经出现了许多第二代和第三代抑制剂。第二代CDK抑制剂旨在通过与ATP结合口袋的竞争性结合来提高其靶向特定CDK的选择性。这种类型的抑制剂对CDKs表现出特异性活性，但选择性不是很高。第三代CDK抑制剂主要对特定的CDK具有高选择性，其副作用明显低于前两代CDK抑制剂⁷。第三代CDK4/6抑制剂能够与ATP竞争性结合到CDK4/6活性位点上，从而抑制其与cyclin D1结合，阻断Rb蛋白的磷酸化，使肿瘤细胞停滞在G1期（图1）^7,8。

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图1.CDK4/6抑制剂治疗乳腺癌的机制⁶

精准高效：瑞波西利药物结构带来卓越药学数据

对CDK4和CDK6抑制基础研究中发现提高对CDK4的选择性抑制更有利于乳腺癌的治疗^9,10。图2呈现了瑞波西利、哌柏西利、阿贝西利和达尔西利的化学结构式¹¹。达尔西利和哌柏西利的化学结构相似，哌柏西利对于CDK4的抑制选择性低于瑞波西利和阿贝西利，且血液学毒性信号强于瑞波西利和阿贝西利^11,12。阿贝西利与其他三个第三代CDK4/6抑制剂的化学结构差别最大¹¹。结构改变是一把双刃剑，一方面阿贝西利相比于其他三个第三代CDK4/6抑制剂的血液学毒性较弱，但是阿贝西利对CDK9的抑制导致肠上皮细胞病理改变，容易引起腹泻等胃肠道不良反应，此外阿贝西利VTE的发生率也高于其他CDK4/6抑制剂^12-14。
相比于其他CDK4/6抑制剂，瑞波西利对于CDK4的选择性更强，瑞波西利独有的二甲基酰胺结构减少其对其他CDK的作用（可参见图3），在CDK依赖性细胞系和生化分析中，瑞波西利对CDK4的抑制活性高于CDK6（图3）⁹。对于瑞波西利的选择性分析图谱（图4）显示，瑞波西利高选择性抑制CDK4，对其他位点的抑制作用弱，而阿贝西利对多种激酶产生广泛抑制⁹。

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图2.不同CDK4/6抑制剂化学结构式¹¹

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图3. 不同CDK4/6抑制剂的CDK依赖性细胞系和生化分析的头对头比较¹⁵

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图4. 瑞波西利、哌柏西利和阿贝西利的的选择性分析图谱⁹

在已开展的所有CDK4/6抑制剂Ⅲ期研究中，瑞波西利是唯一显示出显著统计学意义的长期总生存期（OS）获益的CDK4/6抑制剂¹⁷。此外，瑞波西利能有效提高患者的健康生活相关质量，快速且持续缓解疼痛至28个治疗周期，并改善患者情绪，是唯一获得ESMO-MCBS满分评分的CDK4/6抑制剂¹⁸。

总结

CDK4/6抑制剂的研发上市为其诊疗格局带来了巨大变革，相比于其他CDK4/6抑制剂，瑞波西利独有的二甲基酰胺结构减少其对其他CDK的作用，精准高效抑制CDK4靶点，选择性分析图谱显示瑞波西利对于CDK4的选择性更强。药物结构设计的带来的药学优势在瑞波西利一系列的III期临床研究中的结果中也得到了临床验证。

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审批码KIS0030694-72757，有效期为2024-09-06至2025-09-06，资料过期，视同作废

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