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FLOWERS研究结果即将亮相2024 WCLC：以奥希替尼为基石的联合治疗时代要来了吗？

09月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

III期FLAURA研究证明第三代EGFR-TKI奥希替尼相比一代EGFR-TKI一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者有显著的PFS获益、显著的OS获益和显著的CNS PFS获益。但亚组之间的获益并不均衡，相比19外显子缺失突变患者，基线合并CNS转移以及21外显子L858R突变患者的生存获益不佳。于是另一项III期FLAURA2研究横空出世，奥希替尼联合含铂双药化疗相比奥希替尼单药一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者有显著的PFS获益，在基线合并CNS转移以及L858R突变阳性患者中，中位PFS的延长更为显著，达到了11个月，开启了联合治疗的新时代。但显然联合治疗并不适合所有的患者，需要精准再精准，选择最适宜的患者并接受最适宜的联合治疗方案。

MET原癌基因编码络氨酸激酶受体，结合配体（肝细胞生长因子，HGF）后激活下游信号通路（RAS-RAF-PI3K）。MET信号通路异常是驱动肺癌发展和进展的重要肿瘤驱动因素。肿瘤细胞合并MET扩增可激活EGFR依赖性的ErbB3磷酸化并活化下游PI3K/AKT信号通路，提供旁路信号通路以绕开EGFR的抑制性信号并介导EGFR-TKI的耐药。

临床前研究提示，EGFR突变合并MET扩增或过表达的晚期NSCLC患者一线接受EGFR-TKI单药治疗的疗效有限。临床研究提示，合并MET扩增的患者相比未合并MET扩增的患者， EGFR-TKI治疗的中位至进展时间（TTP）分别为5个月和11个和，HR=3.7，P=0.019，合并MET扩增会导致EGFR-TKI疗效不佳。此外，EGFR合并包括MET扩增在内的其他致癌基因突变的患者相比单纯EGFR突变患者，EGFR-TKI治疗的客观缓解率（ORR）为34.2%和60.5%。以上临床前研究和临床研究均提示，原发性MET扩增或过表达（de-novo）或介导了EGFR-TKI的原发性耐药，这类患者一线接受EGFR-TKI单药治疗的生存获益会非常有限，需要开发更为有效的治疗方案。

赛沃替尼是一种高选择性MET-TKI，对于MET驱动的肿瘤有很好的抗肿瘤活性。在一项国际多中心Ib期TATTON研究中观察到，奥希替尼联合赛沃替尼治疗EGFR突变阳性肺癌患者的安全性和耐受性良好，在队列D（EGFR突变阳性合并MET扩增或过表达，既往接受过第一代或第二代EGFR-TKI且T790M突变阴性）中，奥希替尼80mg联合赛沃替尼300mg的治疗方案展现出令人期待的抗肿瘤活性，ORR为64%，中位PFS为9.1个月。

SAVANNAH研究首次探索了赛沃替尼联合奥希替尼治疗一线奥希替尼治疗进展后MET扩增和/或过表达晚期NSCLC的疗效，研究发现MET高扩增和/或高过表达的晚期NSCLC患者具有更好的疗效获益，中位随访时间13个月，108例MET高扩增和/或高过表达水平（FISH10+和/或IHC90+）患者中，ORR为49%，中位DoR为9.3个月，中位PFS为7.1个月。

奥希替尼联合赛沃替尼在肺癌类器官（LCO）药物测试中也展示出高效的抗肿瘤活性。以上均提示，奥希替尼联合赛沃替尼这种“双靶”联合治疗方案一线治疗该类患者是非常值得期待的。于是，FLOWERS研究应运而生。这是一项II期前瞻性探索性双队列随机多中心临床研究，旨在评估奥希替尼联合赛沃替尼一线治疗EGFR突变阳性且合并原发性MET扩增或过表达晚期NSCLC患者的有效性和安全性。研究按照1:1随机分为两个治疗队列，队列1患者接受奥希替尼80mg单药治疗，队列2患者接受奥希替尼80mg联合赛沃替尼300mg联合治疗。主要研究终点为研究者评估的ORR（队列1和队列2），次要研究终点包括PFS、DoR、DCR、OS等。

图片7.png 图1：FLOWERS研究设计

图片8.png 图2：FLOWERS研究整体计划

既往一项对照研究显示，EGFR敏感突变阳性且合并MET扩增（MET拷贝数增加CNG≥5，以及MET和CEP7的比值≥2.0）的NSCLC患者接受EGFR-TKI单药治疗，MET扩增患者和MET低表达患者的中位至治疗失败时间（TTF）分别为5.0个月和13.1个月，然而MET高表达（CNG≥5，但不属于扩增患者）和MET低表达患者的中位TTF分别为12.2个月和13.1个月。另一项研究也有相似结果，MET扩增患者相比MET非扩增患者的中位TTP分别为5个月和11个月（HR=3.7，P=0.019），即MET扩增患者接受EGFR-TKI治疗后TTP获益不佳。Wang F等人的研究发现，原发性MET FISH+是患者接受EGFR-TKI治疗PFS获益的独立预测因子。Reis H等人的研究报告，EGFR敏感突变阳性且合并MET高表达（≥50%的肿瘤细胞IHC 3+）的NSCLC患者接受EGFR-TKI治疗的TTF获益不佳。鉴于MET表达和活化可导致EGFR靶向治疗预后不佳，因此研发靶向联合治疗方案或可克服肿瘤的异质性并取得更好的生存获益。

其实既往已有多项研究在探索理想的联合治疗方案了。Gainor JF等人的研究报告，使用厄洛替尼联合克唑替尼治疗既往厄洛替尼治疗失败的EGFR敏感突变阳性且合并原发性MET扩增的晚期NSCLC患者有显著的应答。另有一项II期临床研究报告，emibetuzumab（一种MET单克隆抗体）联合厄洛替尼相比厄洛替尼单药治疗既往未接受过治疗的EGFR敏感突变阳性NSCLC患者没有显著的PFS获益，中位PFS为9.3个月和9.5个月，HR=0.89（90% CI 0.64-1.23），然而事后探索性分析提示，MET高表达（≥90%的肿瘤细胞IHC 3+）患者的中位PFS可达15.3个月，emibetuzumab联合厄洛替尼和厄洛替尼单药治疗的中位PFS分别为20.7个月和5.4个月，HR=0.39（90% CI 0.17-0.91），进一步提示使用MET和EGFR双信号通路抑制的联合治疗策略治疗MET高表达/过表达亚组患者有令人鼓舞的疗效并值得进一步深入探索。

总而言之，虽然EGFR-TKI一线治疗有非常显著的疗效，但仍有20-30%的患者会因为原发性MET扩增或过表达而导致EGFR-TKI的耐药。FLOWERS研究是第一个评估奥希替尼联合赛沃替尼一线治疗原发性MET扩增或过表达且合并EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者有效性和耐受性的临床研究。目前研究仍在进展中，但据我们所知，该研究即将在2024年的WCLC大会上以口头汇报（Oral Presentation）的形式公布结果，让我们一起拭目以待吧。

参考文献

1.Anna Li, et al. Clin Lung Cancer. 2023 Jan;24(1):82-88.

责任编辑：肿瘤资讯-Bear
排版编辑：肿瘤资讯-Ale

09月08日

刘海燕

丹东市人民医院 | 肿瘤内科

第三代EGFR-TKI奥希替尼相比一代EGFR-TKI一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者有显著的PFS获益、显著的OS获益和显著的CNS PFS获益

09月03日

李静

邯郸市中心医院 | 呼吸内科

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