作者：Kevin
来源：Thoracic Surgery
随诊低剂量螺旋CT广泛使用于肺部肿瘤筛查，越来越多肺部的亚实性结节在筛查的过程中被发现。肺部亚实性结节在影像学中分为纯磨玻璃样结节（Pure Ground Glass Nodule/Opacity, PGGN）、混合性结节（Heterogeneous GGN）和部分实性结节（Part-solidGround Glass Nodule/Opacity）。在临床的观察中，有部分的结节是暂时性的，在经过抗炎处理或者甚至无接受任何处理会自行消失的。而有些结节则会持续存在，这些持续存在的结节被认为可能会进展成恶性肿瘤。因此许多患者或者部分临床医生会存在疑惑，究竟是主动切除或者干预这些结节，还是定期随访长期观察呢？既往有许多研究回顾性分析了各种不同结节的形态学以及其余临床特征，建立了许多对结节的良恶性进行预测的算法和模型。然而，这些算法都各自有其不同的优点和缺点，而且未有研究这些结节的自然转归。因此来自日本的研究者Kiyoshi Murata教授联合了8家大型日本医疗中心研究了一批临床发现了肺部结节的患者其疾病的预后和转归，从而了解肺部结节的自然变化。
研究者从8家大型日本医疗中心收集了从2009年4月至2011年12月28日之间共845名发现了肺部结节的患者病例。经过对每名患者的肺部结节病灶详细评估和讨论后，排除了50名患者。最后共有795名患者包括了1238个肺部结节入组本次研究。每位患者均使用薄层CT检查及随访，每个CT层面厚度不超过1.25mm。
影像学上对于三种不同结节的定义如下：
1. 纯磨玻璃样结节（PGGN）：在CT肺窗中可见均质的模糊影，而在纵膈窗中未发现任何实性成分；
2. 混合性结节（HGGN）：在CT肺窗中可见不均质的模糊影，其中含有部分实性成分，而在纵膈窗中未发现任何实行成分；
3. 部分实性结节（Part-solidGGN）：在CT肺窗以及纵膈窗均可见实性成分
Fig1 A和B为磨玻璃样结节肺窗和纵膈窗；C和D为混合性结节肺窗和纵膈窗；E和F为部分实性结节肺窗和纵膈窗
入选标准为：患者在首次发现结节后，三个月后复查结节依然存在。结节的最长径不超过3cm。入选的部分实性结节除了符合最长径不超过3cm，同时其实性成分最长径不超过5mm。
除此以外，研究者对各个医疗中心的影像学资料、随访规划进行了统一的规范化，即影像学资料的平均CT值、随访按固定时间以及必须使用薄层CT扫描等。另外，本次研究分开了区域评估以及中心评估两步骤，确保研究统计结果的准确性以及尽量减少偏倚。
在评估GGN或其实性成分是否增大以及增大程度中，研究者使用了VDT（The volume double times）计算方法，具体计算方法如下：
VDT=（t X log2）/[log(Vt/V0)]，
Vt为最后一次CT检查中GGN或者实性成分的体积；
V0是第一次CT检查中GGN或者实性成分的体积；
t为两次检查的间隔时间；
V=π/6 X ab2，其中a为GGN的最长径，b则为与最长径垂直的直径长度；
结果，本次研究的平均随访时间为4.3±2.5年。最后入选的肺部结节有1046个纯磨玻璃样结节，81个混合型结节以及102个部分实性结节。在1046个纯磨玻璃样结节中有13个（1.2%）结节发展成混合型结节而有56个（5.4%）发展成部分实性结节。在81个混合性结节中有16个（19.8%）发展成部分实性结节。因此最后随访的结果共有977个磨玻璃样结节，78个混合性结节以及174个部分实性结节。
在977个纯磨玻璃样结节中有35个结节手术切除了，病理提示9个为微浸润腺癌（MIA）、21个为原位腺癌（AIS）以及5个为非典型腺瘤样生长。在78个混合性结节中，有7个结节手术切除，病理提示5个MIA和2个AIS。在174个部分实性结节中，49个结节手术切除，病理提示12个为浸润性腺癌、26个MIA、10个AIS和一个腺瘤样生长。对于磨玻璃样结节，其发展至部分实性结节的时间间隔平均为3.8±2.0年，而对于混合性结节发展成部分实性结节的时间间隔平均为2.1±2.3年，两者有明显统计学差异（p=0.0004）。
另外，在三种不同结节的生长状态比较中，部分实性结节的生长速度最快，其次为混合性结节，而纯磨玻璃样结节生长速度最慢。在实性成分所占百分比的比较中，混合性结节的实性成分增多速度较磨玻璃样结节实性成分增多速度快。在实性成分生长方面，部分实性结节的实性成分生长速度最快，其次为混合性结节，而磨玻璃样结节最慢。
Fig2 A为各种不同结节生长曲线；B为不同结节实性变得曲线；C为实性成分增多曲线；
在每种不同结节中，研究者进行了结节以及实性成分生长的相关因素分析。对于三种不同结节来说，促进其生长的共同因素有两个：结节最长径＞1cm和既往有肺肿瘤病史。而对于磨玻璃样结节，除了上述两个因素以外，男性、超过60岁以及吸烟都是促进结节生长的因素。在生存分析中，研究发现无论是哪种结节或者哪种生长方式，结节最长径＞1cm都是预后不良的独立预测因子。
Fig3 不同因素对纯磨玻璃样结节生长情况的影响
小编寄语：这是一篇非常细致详细的对肺部小结节的大样本前瞻性分析，研究中将肺部小结节按影像学表现分成了3个主要分类，并且分别研究和讨论了三种分类结节的生长模式、危险因素以及转归。从中我们可以发现，纯磨玻璃样结节的自然转归和预后最好，而且它发展成高危的结节的时间最长。而部分实性结节的自然转归和预后不良，更倾向于是一种癌前病变。接受手术的结节除了一个为腺瘤样生长以外，均为不同程度的腺癌。而混合性结节的转归和预后则在两者之间。结节最长径＞1cm以及既往有肿瘤病史的患者其结节转归和预后均不良。然而，该研究仍有一些不足的地方。首先，由于本研究涉及了8个大型医疗中心，虽然研究者竭力拟对不同的资料和检查方式等进行统一规范，但由于每家医疗中心有许多客观资料无法改变，因此在规范方面未能完全统一。当中包含了各医院的CT检查设备不同、CT选择的层面厚度以及分辨率不同、各医院的影像科医生的背景不同以及各医院临床医生对结节的处理方式不同（是否手术等）。其次，由于仅有少数结节进行了手术切除，因此未接受手术切除的结节的病理情况无法得知，因此则无法对不同结节种类的病理谱进行分析。第三，本次研究报道了结节的病理，未对结节的分子诊断等进行详细报道，因此无法研究不同结节种类对应的分子谱。最后，研究未对含有多个结节或者不同肺叶结节的患者进行详细分析，多结节或者不同肺叶结节的患者可能转归及预后与单结节的患者存在差异。
小编认为，本研究确实为临床医生提供了不少有用的信息。临床医生在往后的临床工作中可着眼于结节，首先判断该结节属于哪一种，其次详细询问患者首次发现结节的时间以及比较不同时期结节的变化（大小、实性成分多少和实变情况等）。再者，评估结节的大小以及患者个人临床资料（性别、年龄、病史等）。当患者为磨玻璃结节时，由于该结节预后良好，可结合患者治疗意愿给与适当的随访观察处理，但要随访期间若发现结节变化则需要密切留意，同时随访时间也不宜过长。而碰到混合性结节时，则随访需要更加密切以及随访时间要更短一些。若遇到混合性结节，临床医生应结合患者情况给与必要的介入性治疗甚至手术切除，使患者获得更大的获益。
期待以后更大型的对不同肺结节进行自然转归和随访的前瞻性研究，了解结节的病理和分子谱。
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