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十邑论坛第257期｜破译结直肠癌密码：分子标志物引领精准治疗之路

08月27日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学大会（ASCO）研究。本期十邑论坛带来了来自新加坡国立大学癌症研究所的Cheng Ean Chee博士所分享的主题为分子特征如何指导结直肠癌的治疗？【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院苏丽玉教授进行相关研究解读。

苏丽玉解读

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苏丽玉

主治医师
福建省肿瘤医院腹部内科

结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症，也是第二大癌症相关死亡原因，2020年约有190万新发病例。在美国，CRC是男性和女性合并计算的第二大癌症死亡原因。由于吸烟率下降、风险因素改变、筛查普及和治疗改进等因素，使得CRC的死亡率有所下降。今天，我们将探讨如何利用分子标志物，在精准肿瘤学时代进一步提高CRC的治疗效果和患者生存率。

结直肠癌的分子分型：机遇与挑战

从临床特征来看，右侧CRC多发于女性，常表现为黏液性，病理分期和分级较高，预后较差。而左侧肿瘤则更常见于男性，病理分期和分级较低，预后相对较好。

从分子亚型角度来看，CRC是一种高度异质性的疾病，因其存在多种分子亚型，给疾病治疗带来巨大挑战。CRC的分子分型为我们深入理解其生物学特性提供了重要视角，其中最具代表性的是共识分子亚型（CMS），它根据基因表达将患者分为MSI免疫型、经典型、代谢型和间充质型四种主要类型（图1）。然而，CMS分型在临床应用中仍面临挑战。研究发现，CMS分型与患者的临床预后和治疗反应并没有表现出强相关性，这限制了其在临床决策中的指导作用。此外，某些亚型的基因型和表型之间存在不一致，例如CMS1亚型被认为预后较差，但临床数据显示具有微卫星不稳定性（MSI-H）的患者预后反而较好（图2）。另外，同一侧结肠的不同部位，分子标志物的分布也存在显著差异，这进一步增加了分型的难度。因此，尽管CMS分型为我们理解CRC提供了新的视角，但由于其临床相关性不足和基因型与表型不一致等问题，目前尚未广泛应用于临床决策。

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图1.CRC的共识分子亚型（CMS）

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图2. II期CRC患者的总生存期与MSI状态的关系

分子标志物与原发肿瘤位置的双重导航

在治疗开始前，需要明确治疗目的是治愈性还是姑息性治疗，并考虑患者对生活质量的偏好至关重要（图3）。分子标志物在CRC的精准治疗中扮演着关键角色。它们不仅可以作为肿瘤的“亚型分类器”，更重要的是，某些分子标志物能够帮助医生为患者选择特定的治疗方法，而另一些则可以识别出对特定治疗无效的肿瘤，从而避免不必要的副作用。所有初诊转移性CRC患者都应进行分子标志物检测。此外，在治疗决策过程中，医生需要综合考虑患者的个体特征、肿瘤的分子信息以及治疗目标，以制定最佳的治疗方案。

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图3. 影响CRC治疗选择的因素

此外，原发肿瘤的位置，特别是左侧肿瘤，对于治疗决策和预后具有重要意义。通过早期研究中对RAS野生型肿瘤位置的非计划亚组分析以及像PARADIGM这样新的前瞻性研究数据（表1），我们可以得出结论：对于RAS野生型左侧肿瘤患者，抗EGFR疗法（如帕尼单抗）联合奥沙利铂化疗相较于贝伐珠单抗联合化疗，能够显著提高患者的生存率（表2）。

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表1. CRC原发位置对预后的影响

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表2. RAS野生型CRC按肿瘤位置划分的临床结局

其中，PARADIGM研究作为一项III期前瞻性随机研究（图4），为临床实践提供了强有力的证据，证实了原发肿瘤位置在治疗决策中的重要性。PARADIGM研究结果表明，对于RAS野生型转移性CRC患者，尤其对于左侧肿瘤患者，一线治疗推荐使用奥沙利铂联合帕尼单抗（抗EGFR疗法），其疗效优于奥沙利铂联合贝伐单抗。此外，帕尼单抗在左侧及RAS野生型肿瘤中表现出更高的缓解率和R0切除率，提示其在这些患者中的潜在优势。对于右侧RAS野生型肿瘤，后续治疗中考虑使用抗EGFR药物可能具有重要价值；而对于左侧野生型肿瘤，在后续治疗中再次应用抗EGFR药物也可能带来益处。

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图4. PARADIGM研究设计

分子标志物导航，提升疗效与生活品质

分子标记物检测和个性化治疗在转移性CRC治疗中发挥着越来越重要的作用。首先，对于新诊断的转移性CRC患者，全面检测分子标记物如MSI/MMR、RAS、BRAF和HER2等至关重要。这些分子信息不仅有助于医生制定初始治疗方案，还为后续靶向治疗或生物制剂的选择提供了科学依据。其次，制定个性化的治疗路线图对患者来说意义重大（图5）。医生需要综合考虑患者的分子标志物信息、治疗目标和患者个人偏好等因素，为每位患者量身定制最佳治疗方案，确保患者能够最大程度地从各种可用药物中获益。

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图5.个性化治疗路线图

最后，在治疗过程中不仅要关注疗效同时还要兼顾患者的生活质量。KEYNOTE-177和BEACON CRC研究结果表明，靶向治疗不仅可以改善患者的无进展生存期，还能延缓生活质量的下降，这对帮助患者保持良好状态具有重要意义。

总之，分子标志物检测和个性化治疗是提高转移性CRC治疗效果的关键，医生在治疗过程中应追求最佳疗效的同时也要关注患者的生活质量，以实现综合治疗目标。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

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责任编辑：Kingsley
排版编辑：xiaodong

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汤继英

十堰市人民医院 | 肿瘤科

破译结直肠癌癌密码