EGFR-TKI已经成为EGFR敏感突变（19del或21L858R）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准一线及后线治疗方案。如今，研究者仍在持续探索进一步提高疗效的治疗方案，包括新一代药物研发、联合用药等策略，在各大学术会议中，已经报告了多项值得关注的研究进展。本期大师公开课特邀上海市胸科医院虞永峰教授盘点2024年EGFR突变NSCLC的一线及后线治疗新进展，展望值得关注的全新治疗方案。
EGFR突变是亚洲NSCLC患者最常发生的突变[1]，EGFR-TKI是目前晚期EGFR敏感突变患者的一线治疗标准方案[2]，第三代EGFR-TKI的总体疗效表现相似，一线治疗疗效仍需要进一步优化以改善患者预后。MARIPOSA研究是一项全球、随机、III期试验，以评估Amivantamab联合Lazertinib在EGFR经典突变的NSCLC患者中一线治疗的疗效与安全性。2024年ASCO大会中，该研究报告了在高危因素患者中的二次分析[3]。此前报告结果显示[4]，Amivantamab联合Lazertinib在意向治疗人群（ITT）中，对比三代EGFR-TKI奥希替尼单药治疗，可显著降低30%的疾病进展或死亡风险，中位无进展生存期（PFS）延长至23.7个月（vs 16.6个月）。本次报告的数据则显示了Amivantamab + Lazertinib对于三代EGFR-TKI疗效较差的高危人群的疗效表现，对于基线合并脑转移患者，Amivantamab + Lazertinib可延缓疾病进展及死亡风险31%，延长中位PFS至18.3个月，对于基线合并肝转移和TP53共突变的患者，Amivantamab + Lazertinib可延缓疾病进展及死亡风险分别为42%和35%，中位PFS则均可延长至18.2个月。无论该患者在基线是否可检测出ctDNA，均可从Amivantamab + Lazertinib方案中获益，对于基线可检测ctDNA的这类预后较差的人群，总体获益更为显著（HR 0.68；P=0.002），在C3D1时无论是否仍有ctDNA残留，Amivantamab + Lazertinib均可显示出较低的疾病进展及死亡风险。2024 ASCO报告的二次分析结果提示，在具有高危特征的各亚组中，Amivantamab + Lazertinib对比第三代EGFR-TKI奥希替尼单药，均可显著改善PFS且在数值上降低了疾病复发和死亡的风险。
2024 ELCC大会中报告了MARIPOSA研究的探索性分析[5]，分析了Amivantamab剂量中断对于一线 Amivantamab + Lazertinib治疗EGFR突变晚期NSCLC疗效和安全性的影响。在研究中前4 个月治疗中曾中断Amivantamab剂量的患者，其PFS、ORR 和DoR与未中断Amivantamab剂量的患者相似。
2024年ASCO大会中报告了PALOMA-2研究，这是一项评估一线皮下注射（SC）对比静脉注射（IV）Amivantamab联合Lazertinib治疗EGFR敏感突变NSCLC患者的II期研究[6]，该研究报告的队列1和队列6中探讨了VTE预防性处理的必要性。研究中，SC Amivantamab 联合 Lazertinib提供了较高的缓解率，与当前和既往治疗一致，在EGFR突变晚期NSCLC初治患者中获得持久缓解。其中，SC与IV具有一致的安全性特征，但ARR率显著更低。在接受预防性抗凝治疗的患者中，VTE发生率为7%，提示一线 Amivantamab + Lazertinib的VTE过高风险可有效降低，一致的PK特征进一步支持使用SC Amivantamab + Lazertinib。
2023年WCLC大会中报告了FLAURA2研究[7]，旨在评估奥希替尼+顺铂/卡铂+培美曲塞对比奥希替尼单药治疗局部晚期/转移性EGFR突变阳性（19del和/或L858R）NSCLC患者（既往未接受过晚期疾病治疗）的疗效和安全性。研究中一线奥希替尼联合化疗的PFS显著优于奥希替尼单药，在2024年ELCC报告的结果中，则进一步显示了一线奥希替尼联合化疗对比化疗可观察到进展后相关终点的显著获益[8]。然而在第二次中期分析中，奥希替尼联合化疗组的OS数据尚未达到统计学差异。
II期ACHIEVE研究（NCT04808752）报告了一线高剂量阿美替尼（165 mg）在伴CNS转移EGFR突变NSCLC中的疗效和安全性[9]。研究中的PFS和iPFS尚未成熟，12个月PFS率为61.9%，12个月iPFS率则为75%，OS数据尚未成熟。ITT人群中ORR为88.9%，cEFR分析集中的ORR则为87.8%，iORR为85.7%，其中颅内完全缓解（iCR）率达到了22.4%。该研究在中位随访18.7个月后，中位DoR达到了26.3个月，中位颅外DoR则尚未到达，54%的患者仍然在接受治疗，44.4%的患者则在治疗中一直存在应答。安全性方面，大多数的TRAEs均为1-2级，31.7%的患者有3-4级TRAEs，11.1%的患者存在TRAEs导致的剂量降低或中断。该研究还显示新型MedSR评分可预测TKI治疗疗效。
2024年ELCC中报告了FOCUS-A研究[10]，这是一项前瞻性、多中心、单臂II期研究，纳入了40例EGFR敏感突变（19del或L858R）的局晚期或转移性NSCLC患者，研究结果显示安罗替尼联合伏美替尼有望改善L858R患者的临床获益，该类患者中研究者评估的ORR达到95.45%。
2023年ESMO大会中报告了全球、随机、III期PAPILLON研究[11]，该研究评估了Amivantamab联合化疗（ACP方案）一线治疗EGFR ex20ins突变NSCLC患者的疗效和安全性。研究中ACP方案对比化疗显著改善PFS，使疾病进展或死亡风险降低了60%，两组曲线早期分离并显示出类似免疫治疗的拖尾效应。2024年ELCC报告的进展后数据则显示，ACP方案显著改善了EGFR ex20ins患者的进展后疗效指标，同样在2024年ELCC报告的患者报告结局则显示[12]，采用ACP方案总体健康状况得到改善或稳定的患者比例较化疗组更高。2024年ASCO大会中该研究报告的中国亚组分析显示[13]，ACP方案一线治疗在中国患者中的ORR为71.8%，中位DoR为12.3个月，BICR评估的中位PFS为12.3个月，OS数据中也观察到长拖尾效应，没有患者因AE而导致Amivantamab停药。
后线治疗中，2024年ASCO大会报告了III期、国际性、随机试验PALOMA-3研究[14]，旨在评估在接受奥希替尼和铂类化疗后疾病进展的EGFR突变晚期NSCLC患者中，SC 与IV Amivantamab联合lazertinib治疗的药代动力学、疗效和安全性的非劣效性。疗效终点一致倾向于SC，且SC对比IV可显著改善OS，同时SC给药ARR和VTE发生率更低，且剂型方便，给药速度快。
2024 ASCO大会中报告了一项Amivantamab+Lazertinib治疗伴活动性中枢神经系统（CNS）疾病的EGFR突变NSCLC患者的II期研究（NCT04965090）[15]，研究纳入了通常在临床试验中被排除的活动性脑转移（BrM）或软脑膜疾病（LM）的EGFR突变肺癌患者。研究中，Amivantamab + lazertinib治疗伴活动性CNS疾病时，BrM组全身ORR为30%， BrM组中位PFS为5.9个月，中位OS为17.9个月，LM组全身ORR为33%，中位PFS为8.3个月，中位OS为14.4个月。
WU-KONG1研究也报告了初步结果分析[16]，这是舒沃替尼治疗含铂化疗失败的EGFR ex20ins NSCLC的国际、多中心、注册临床研究。研究中300 mg舒沃替尼组的ORR达44.9%，中位PFS或超过5.5个月，既往接受过Amivantamab的患者中，ORR达到了50%，安全性结果则与既往报告一致，≥3级治疗相关腹泻不良反应的发生率为17.1%，超1/3的患者因为AE而导致药物减量。
综合看来，在2024年ELCC和ASCO大会中，EGFR突变晚期NSCLC领域中不同机制、药物（组合）的研究进展为患者带来了更丰富的治疗选择和潜在获益可能。其中，以Amivantamab为基础的联合方案已经实现了EGFR突变NSCLC的一线及后线全覆盖，为EGFR敏感突变、EGFR ex20ins及EGFR非经典突变NSCLC患者都可带来获益改善，有望改写晚期NSCLC临床实践。此外，Amivantamab的SC剂型对比传统IV剂型在保持类似有效性的同时，也可显著改善治疗便利性和用药安全性。
基于第三代EGFR-TKIs的联合治疗模式聚焦于CNS转移、L858R突变等临床高危人群，尝试为患者带来更好的临床获益；在非敏感突变如EGFR ex20ins领域，首个获批的靶向疗法Amivantamab联合化疗方案已经在中国患者中验证了疗效和安全性，目前多项针对该人群的III期研究正在进行中，将为患者提供更多样治疗选择。未来，我们期待看到更多更高效，更安全，更便捷的治疗方案，为EGFR突变的NSCLC患者带来更多获益。
上海市胸科医院肿瘤科主任医师
中国抗癌协会肺癌专业委员会青委会副主任委员
上海市医学会肿瘤青委会副主任委员
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会秘书长
中国健康促进基金会肺癌专业委员会常委
CSCO青年委员会委员
中国控烟协会肺癌防治专委会委员
2008年入选上海交通大学医学院 “百人计划”
2009年瑞士苏黎世大学医院进修学习
2012年入选上海青年医师培养计划
2013年入选上海交大晨星青年人才计划（B类）
2016年获“上海市优秀青年医师”称号
以第一作者或通讯作者在柳叶刀子刊等SCI期刊发表20余篇。获得中华医学科技奖二等奖、华夏医学科技奖二等奖、上海医学科技奖一等奖、中国抗癌科技奖一等奖。以第一负责人承担国家自然科学基金面上项目、青年项目和省部级课题多项，并参加多项国际多中心临床研究工作。
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CRC Code：EM-164612
Approved date：2024.8.29
排版编辑：肿瘤资讯-WJX
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