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阿可替尼能否为高危CLL患者带来长期生存希望？——一项五项临床试验的汇总分析

08月26日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

携带del(17p)、TP53突变等高危基因特征的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者预后较差，亟需更有效的治疗方案。BTK抑制剂（BTKi）的出现进一步扩展了高危CLL的治疗格局，并在CLL治疗中展现出良好的应用前景。近期，来自美国Dana-Farber癌症研究所的学者进行了一项回顾性分析，评估了第二代BTKi阿可替尼治疗高危CLL患者的长期有效性和安全性。结果显示，初治高危患者接受阿可替尼治疗后，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均未达到。复发/难治性高危患者中，del(17p)/TP53突变、未突变IGHV和复杂核型亚组的中位PFS分别为38.6、46.9和38.6个月。这些结果表明阿可替尼在高危CLL患者中展现出显著的长期疗效^[1]。【肿瘤资讯】将相关内容进行了整理，以飨读者。

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阿可替尼能否为高危CLL患者带来长期生存获益？

CLL是一种异质性疾病，其临床病程差异很大。携带del(17p)、TP53突变、未突变免疫球蛋白重链可变区基因（uIGHV）或复杂核型（CK）等高危基因特征的患者预后较差^[2]。

在靶向治疗出现之前，高危CLL患者接受传统化学免疫治疗的预后较差^[2]。尽管近年来新型疗法，如BTKi的出现，已显著改善了CLL患者的治疗效果，但对于携带高危基因特征的患者，其长期有效性和安全性仍需进一步评估^[1]。

阿可替尼作为第二代BTKi，在既往临床试验中已显示出良好的疗效和安全性。然而，由于既往研究中高危CLL患者数量相对较少，因此需要汇总分析多项研究数据，以更好地了解阿可替尼治疗该类患者的长期疗效和安全性。

获益仍在进行中：长达五年的随访发现超过50%的初治患者仍在接受治疗

为解决这一问题，有学者汇总分析了5项阿可替尼单药或联合奥妥珠单抗治疗高危CLL患者的前瞻性临床研究数据，旨在评估阿可替尼方案在初治和复发/难治高危CLL患者中的长期有效性和安全性，并探索其在优化治疗决策和改善患者预后方面的潜力^[1]。

本研究共纳入808例接受阿可替尼治疗的高危CLL患者，其中初治患者461例，复发/难治患者347例。研究结果显示：

高效：初治患者的总缓解率高达96%，其中完全缓解率为22%。复发/难治患者的总缓解率为73%。
持久：在中位随访时间54.6个月时，初治患者的中位PFS尚未达到。即使是携带del(17p)/TP53突变的高危亚组，其PFS也高达43.7个月。复发/难治患者的中位PFS为38.6个月。
安全性可控：阿可替尼在高危CLL患者中的安全性与其在总体CLL人群中的已知安全性一致。最常见的不良事件为腹泻、咳嗽、关节痛和上呼吸道感染，大多数为1/2级，可通过对症治疗或调整剂量进行控制。
亚组分析：在复发/难治患者中，del(17p)/TP53突变、未突变免疫球蛋白重链可变区基因（uIGHV）和复杂核型（CK）与较短的PFS和OS相关。
持续治疗：在中位随访时间约4-5年时，超过50%的初治患者仍在接受治疗，这表明阿可替尼的持续治疗可以为患者带来长期获益。

总而言之，这项汇总分析表明，对于携带高危基因特征的CLL患者，无论治疗线数如何，阿可替尼方案均表现出良好的长期有效性和安全性，支持其作为该类患者的标准治疗选择。

阿可替尼能否改写高危CLL治疗格局？

现阶段的研究数据与临床实践已经证实，携带del(17p)、TP53突变、uIGHV或CK等高危基因特征的CLL患者，其疾病进程往往更为凶险，预后也更差。寻找有效且安全的治疗方案，延长患者生存期并改善生活质量，一直是CLL治疗领域的重要目标。

阿可替尼作为第二代BTKi，在既往研究中已展现出良好的疗效和安全性。本研究结果显示，阿可替尼治疗高危CLL患者，无论治疗线数如何，与其他治疗方案的相比，阿可替尼均能取得令人鼓舞的长期有效性和安全性：

化学免疫治疗：在靶向治疗出现之前，含氟达拉滨的化学免疫治疗方案是CLL的标准治疗方案。然而，高危CLL患者接受此类方案的预后较差，中位PFS通常不超过2年。与之相比，本研究中阿可替尼治疗高危CLL患者的PFS明显更长，突显了其在改善预后方面的优势^[3]。

BTKi：伊布替尼是第一个获批用于治疗CLL的BTKi，其疗效已在多项临床试验中得到证实。然而，伊布替尼治疗常伴随一些不良反应，如房颤、出血等。阿可替尼作为第二代BTKi，其心血管安全性及出血风险相对较低，为患者提供了更安全的治疗选择^[4]。

维奈克拉联合奥妥珠单抗：维奈克拉是一种BCL-2抑制剂，与抗CD20单抗联合使用已成为治疗CLL的重要方案。然而，该方案需要固定疗程治疗，且高危CLL患者的PFS较短^[5]。相比之下，阿可替尼的持续治疗模式可能更适合高危CLL患者，有助于维持长期缓解。

未来研究需要进一步探索阿可替尼与其他药物联合治疗的方案，以期进一步提高高危CLL患者的疗效。此外，尽管阿可替尼疗效显著，但部分患者仍会出现耐药，因此需要深入研究阿可替尼耐药机制，并开发新的治疗策略以克服耐药。

参考文献

[1]         DAVIDS M S, SHARMAN J P, GHIA P, et al. Acalabrutinib-based regimens in frontline or relapsed/refractory higher-risk CLL: pooled analysis of 5 clinical trials [J]. Blood Adv, 2024, 8(13): 3345-59.
[2]         HALLEK M, CHESON B D, CATOVSKY D, et al. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL [J]. Blood, 2018, 131(25): 2745-60.
[3]         CATOVSKY D, RICHARDS S, MATUTES E, et al. Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukaemia (the LRF CLL4 Trial): a randomised controlled trial [J]. Lancet, 2007, 370(9583): 230-9.
[4]         BROWN J R, EICHHORST B, HILLMEN P, et al. Zanubrutinib or Ibrutinib in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia [J]. N Engl J Med, 2023, 388(4): 319-32.
[5]         FISCHER K, AL-SAWAF O, BAHLO J, et al. 维奈克拉 and Obinutuzumab in Patients with CLL and Coexisting Conditions [J]. N Engl J Med, 2019, 380(23): 2225-36.

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

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研究中阿可替尼治疗高危CLL患者的PFS明显更长，突显了其在改善预后方面的优势[3]。