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晚期NSCLC DNA损伤修复通路变异及免疫微环境特征

08月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

DNA损伤修复（DDR）是机体修复内源或外源性DNA损伤以防止基因组不稳定的复杂的生化过程。在DDR相关基因变异的前提下，使用PARP抑制剂导致肿瘤合成致死的现象已在多种恶性肿瘤中得到临床验证。当前有多项研究尝试使用PARP抑制剂单药或联合免疫治疗用于DDR变异的晚期NSCLC。因此，有必要研究晚期NSCLC中DDR变异的发生率及其与免疫微环境的关系。有研究者基于近1.5万份肿瘤样本对此进行了探索，相关结果已在2024年ASCO大会上公布，本文对此进行简要解读和分享，希望能为医务工作者提供新的科研和临床参考，造福更多肺癌患者。

研究背景

DDR是由DNA损伤信号引发，修复内源或外源性DNA损伤以防止基因组不稳定的复杂的生化过程。DDR涉及多种DNA修复机制，其信号通路涉及多种基因。“合成致死”指的是两个或两种功能性基因同时失活导致细胞死亡的现象。在DDR相关基因变异导致信号通路紊乱的背景下，使用PARP抑制剂导致肿瘤合成致死的现象已在多种恶性肿瘤中得到临床验证。

目前，有多项临床前或临床研究尝试利用针对DDR通路缺陷的新型药物单药或与免疫检查点抑制剂（ICI）及靶向治疗或化疗联合用药治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。为了开发新的联合用药组合，并寻找适当的生物标志物，本研究旨在分析转移性NSCLC中DDR变异的发生率及其对肿瘤免疫微环境（TIME）的影响。

研究方法

研究者回顾性分析了Tempus数据库中转移性NSCLC患者的二代测序数据。数据库中肿瘤样本已完成Tempus xT DNA和xR RNA测序。DDR通路相关基因的定义如前所述（PMID 29617664）。根据DDR通路基因是否存在致病性体细胞变异或拷贝数缺失将患者分为DDR变异组（DDRmt）和野生型组（DDRwt）。进一步研究DDR变异与根据基因表达模式预测的免疫细胞浸润、PD-L1（免疫组化[IHC]）、TMB（TMB-H，>10 muts/Mb）和微卫星不稳定性（MSI）的关系。基于Wilcoxon秩和检验及Pearson卡方/Fisher精确检验评估统计显著性（使用多重假设检验校正p值以控制错误发现率，q<0.05视作具有统计学意义）。

研究结果

在14127例样本中，5255例（37%）为DDRmt，8872例（63%）为DDRwt。患者NSCLC诊断时的中位年龄为67岁（IQR 60-74）。相对而言，女性患者（49%；n=6952）和当前/既往吸烟者（83%；n=10445）中DDRmt患病率较高（分别为51% vs 48%；p<0.001和86% vs 82%；p<0.001）（表1）。

表1 入组患者的基线特征图片6.png

最常见的DDRmt基因是SMARCA4（18%），其次是PTEN（13%）、BRCA2（11%）、ATM（9.0%）、ERCC3（6.6%）、PMS2（6.0%）和MUTYH（5.1%）（图1）。与DDRwt组相比，DDRmt组患者TMB-H比例更高（18% [n=931] vs 11% [n=1001]；p<0.001），TMB中位值更高（5.4 vs 4.6；p<0.001）。同样地，DDRmt组中MSI-H比例更高（1.1% [n=57] vs <0.1% [n=7]；p<0.001），而DDRmt和DDRwt患者中的PD-L1阳性率相似（55% [n=1918] vs 58% [n=3314]；p=0.071）。与DDRwt患者相比，DDRmt患者的免疫细胞浸润模式略有不同（图2）。

图片7.png 图1 不同DDR相关基因变异发生率

图片8.png 图2 对比DDR基因变异和野生型患者的免疫细胞浸润模式

研究结论

在当前大样本量、真实世界转移性NSCLC患者队列中，DDRmt与不同的TIME模式有关，包括高TMB、MSI-H和一定程度上更多的免疫细胞浸润。上述发现值得进一步探索，以了解DDR通路变异影响TIME的机制，从而为NSCLC治疗药物组合提供新的策略方法。

参考文献

[1]Kamya Sankar, et al. Characterization of DNA damage repair (DDR) alterations and the tumor immune microenvironment (TIME) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). 2024 ASCO Abstract #8603. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 8603). 10.1200/JCO.2024.42.16_suppl. 8603。

声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

审批号：CN-141056

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Ale

08月26日

刘蕊

华北理工大学附属医院 | 肿瘤内科

好好学习天天向上

08月25日

徐国明

呼伦贝尔市人民医院 | 肿瘤内科

认真学习不断进步

08月25日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

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