结直肠癌（CRC）是全球最常见的恶性癌症之一。根据最新版中国癌症统计报告数据显示，中国CRC的发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中分别位居第2和第4位，其中2022年新发病例51.7万，死亡病例24万。大多数患者确诊时已发生转移，导致预后不佳。近年来，免疫疗法的深入研究为dMMR/MSI-H晚期CRC患者带来了显著生存获益和预后改善。目前，多项免疫联合治疗的研究正在进行中，旨在进一步实现疗效升级并改善占比95%的pMMR/MSS型mCRC患者的预后，这些研究为临床实践提供了重要的循证医学支持。
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本期郑州大学第一附属医院宗红教授团队分享了一例晚期乙状结肠腺癌病例。患者，男，53岁，诊断为乙状结肠腺癌伴肝、肺/腹腔转移（腺癌，pT3N2bM1c，Ⅳ期），MSS型。患者成功入组ASTRUM-015研究（多中心II/III期临床研究，评估斯鲁利单抗对比安慰剂联合贝伐珠单抗和XELOX一线治疗转移性结直肠癌患者的疗效和安全性），接受了“斯鲁利单抗+贝伐珠单抗+XELOX”治疗（揭盲后明确患者在试验组）一线治疗8周期，整体疗效评估为部分缓解（PR），随后接受“斯鲁利单抗+贝伐珠单抗+卡培他滨”维持治疗2周期后行“肝左外叶切除术+肝右叶转移瘤射频消融术”；术后继续应用“斯鲁利单抗+贝伐珠单抗+卡培他滨”维持治疗。PFS长达19个月。后出现盆腔肠系膜根部转移出组。
病例作者：
郑州大学第一附属医院肿瘤科
美国Georgetown大学访问学者
中国医学教育学会免疫治疗委员会委员
中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复委员会委员
河南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会青年委员
河南省老年学会肿瘤专业委员会青年专家委员会委员
河南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会青年委员
发表文章中文核心及中华6篇，SCI 16篇
河南省教育厅科技成果奖二等奖
河南省自然科学基金青年基金
曾参与多项国家自然科学基金的研究
病史简介
基本情况
患者，男，53岁。
主诉
间断便血2月余，乙状结肠癌术后20余天。
现病史
患者因“间断大便带血伴大便次数增多”，于外院诊断为“乙状结肠癌”，并于2021.12.14在外院行手术治疗。术后病理：大体溃疡型；肿瘤大小：4.8×2.5×1.8cm；腺癌，Ⅱ级-Ⅲ级，浸润至肌层外纤维脂肪组织，有脉管侵犯，无神经侵犯，有肿瘤出芽，淋巴结可见癌转移（13/22），手术两切缘未见癌，盆壁结节、腹壁结节见腺癌浸润或转移。免疫组化：MSH2(+), MSH6(+), PMS2(+), MLH1(+),Ki-67(60%+)，Her-2(2+), FISH（阴性）。发病以来，食欲正常，睡眠正常，小便正常，体重无明显变化。为求进一步诊治，2022-1-10入住我院。
既往史
无特殊。
家族史
无特殊。
辅助检查
2022-1-11 CT：肝脏多发转移。双肺多发结节，考虑结肠癌转移可能。
诊断
乙状结肠癌姑息切除术后（pT3N2bM1c，MSS）。
诊疗经过
一线治疗和维持治疗
入院后经评估，患者的肝脏病灶初始不可切除。
2022-1患者入组“斯鲁利单抗（重组抗PD-1人源化单克隆抗体）联合贝伐珠单抗（重组抗VEGF人源化单克隆抗体）联合化疗（XELOX）对比安慰剂联合贝伐珠单抗联合化疗（XELOX）一线治疗转移性结直肠癌（mCRC）患者的随机、双盲、多中心、Ⅱ/Ⅲ期临床研究（ASTRUM-015）”，揭盲后患者在试验组。
2022-1-15至2022-6-16行“斯鲁利单抗+贝伐珠单抗+化疗（奥沙利铂+卡培他滨）”一线治疗8周期。
2022-7-4 CT：对比2021-1-11 CT，肝脏多发转移及双肺多发结节明显缩小。
2022-7-7至2022-8-11行“斯鲁利单抗+贝伐珠单抗+卡培他滨”治疗2周期。
2022-9-2行肝左外叶切除术+肝右叶转移瘤射频消融术。
2022-9-19 CT：对比2022-7-4 CT，肝脏手术后改变，未见新发病灶；双肺多发结节大致同前。
2022-9-22至2022-10-24行“卡培他滨”治疗2周期。
2022-11-21 CT：对比2022-9-19 CT，肝脏手术后改变，未见新发病灶；双肺多发结节大致同前。
2022-11-22至2023-7-20行“斯鲁利单抗+贝伐珠单抗+卡培他滨”治疗12周期。
2023-6-6 CT：对比2022-11-21 CT，肝脏手术后改变，未见新发病灶；双肺多发结节大致同前。
2023-8-9 CT：对比2023-6-6 CT，肝脏手术后改变，双肺多发结节大致同前，未见明确进展。
2023-8-9 实验室检查：癌胚抗原（CEA）水平增高。
2023-8-12 PET-CT：盆腔肠系膜根部不规则软组织结节代谢活跃，考虑转移；双肺多发高密度结节代谢未见异常。
2023-8-17行CT引导下经皮盆腔占位放射性粒子植入术。
完善基因检测，结果显示：HER2基因无扩增（阴性）；MSS；RAS未检出突变。
经评估考虑疾病进展，建议患者行“FOLFIRI+西妥昔单抗”方案治疗。患者因经济原因于院外治疗，随后失访。此时PFS已为19个月。
治疗经过总结
本例患者在乙状结肠癌姑息切除术后（pT3N2bM1c，MSS型）出现肝脏和双肺多发转移，入院后采取了综合性治疗策略。入组ASTRUM-015临床试验后，患者先接受了斯鲁利单抗+贝伐珠单抗+化疗一线治疗。在取得良好肿瘤缓解/退缩后，对肝转移灶进行了手术切除和局部消融治疗。随后采用化疗/靶免化联合方案进行长期维持治疗，整个治疗过程中，定期进行影像学评估和监测CEA变化，肝脏和肺部转移灶未见明确进展。在出现盆腔转移时，结合患者的分子病理特征，推荐了新的治疗方案。斯鲁利单抗+贝伐珠单抗+化疗一线及维持治疗使患者获得了长达19个月的PFS。
专家点评
郑州大学第一附属医院肿瘤科一病区主任
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会常务委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员
中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤麻醉与镇痛专业委员会委员
河南省研究型医院学会分子肿瘤专委会主任委员
河南省医学会肿瘤医学分会会副主任委员
河南省抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员
宗红教授：结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一。对于那些转移性病灶仅限于肝脏和/或肺部的结直肠癌患者，可通过手术治疗，但大多数mCRC患者无法手术，因此依赖于化疗和靶向治疗等全身系统治疗，但疗效和预后仍有待改善。针对程序性细胞死亡蛋白1/程序性细胞死亡蛋白配体1（PD-1/PD-L1）的免疫治疗，已被证明能为错配修复缺陷/微卫星高度不稳定（dMMR/MSI-H）型mCRC患者带来显著的生存获益，但这类患者仅占晚期患者中的2%~4%。占比更高的错配修复完整/微卫星稳定（pMMR/MSS）型mCRC肿瘤对单药免疫治疗几乎无反应，被称为“冷肿瘤”。针对这类患者，需要探讨联合治疗的模式。
ASTRUM-015研究探讨在现有标准方案基础上联合斯鲁利单抗是否为MSS型mCRC患者带来获益。在中位随访24.4个月时持续观察到PFS及OS的获益，斯鲁利单抗联合贝伐珠单抗及化疗对比贝伐珠单抗联合化疗组PFS获益明显延长（16.8个月 vs 10.7个月，HR 0.58）[1]。亚组分析显示在KRAS突变型亚组中，斯鲁利单抗联合贝伐珠单抗和化疗显示出更大的PFS获益（HR=0.40）。希望通过ASTRUM-015研究的III期阶段试验中进一步通过对生物标志物的检测来筛选出更能从免疫联合治疗中获益的患者，从而最大程度上提高治疗的成功率，改善患者的生存预后。
该例患者为MSS型晚期乙状结肠腺癌，伴肝、肺及腹腔转移。患者符合入组多中心II/III期临床研究ASTRUM-015研究，一线接受了“斯鲁利单抗+贝伐珠单抗+化疗”治疗后病灶明显消退，总体疗效为PR，并成功进行肝脏转移灶的局部治疗，PFS超过19个月。该患者整体治疗中疗效较好，未发生严重免疫相关不良反应，期待III期临床研究的结果数据的呈现，为pMMR/MSS型mCRC患者提供新的治疗策略。
1.Feng Wang et al. First-line serplulimab plus HLX04 and XELOX versus placebo plus bevacizumab and XELOX in metastatic colorectal cancer: A phase 2/3 study. JCO 42, 3569-3569(2024).
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