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十邑论坛第256期｜KRAS G12C抑制剂：新药迭出，疗效与安全并重

08月20日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学大会（ASCO）研究。本期十邑论坛带来了来自澳大利亚Peter MacCallum Cancer Centre的Jayesh Desai博士所分享的主题为G12C：拭目以待！【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院苏丽玉教授进行相关研究解读。

苏丽玉解读

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苏丽玉

主治医师
福建省肿瘤医院腹部内科

KRAS G12C抑制剂：机遇与挑战并存

KRAS G12C抑制剂是一个充满希望但竞争激烈的领域。自从2019年首个KRAS G12C抑制剂AMG 511（Sotorasib）获批以来，该领域发展迅速，目前已有多种药物获批或处于开发后期。在G12C抑制剂的开发过程中，区分不同药物的机制、临床前特征、临床研究、效力和靶点作用动力学等方面至关重要。联合疗法被视为提高疗效和延缓耐药性的关键策略，同时优化一线治疗方案也备受关注。此外，个体化开发计划应关注耐药性、脑转移、患者因素、耐受性、经济毒性和剂量优化等问题。

已上市的Sotorasib和Adagrasib对非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）均有效，其中Adagrasib在CRC中表现更佳。另外，处于开发过程中的Divarasib显示出更高的疗效，特别是在快速动力学和与EGFR抑制剂联用方面（图1）。

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图1. Sotorasib、Adagrasib和Divarasib在NSCLC和CRC中的疗效比较

耐药机制与新靶点探索

Adagrasib耐药的主要原因是RAS-MAPK信号通路通过获得性KRAS突变、MAPK改变或上游RTKs重新激活等机制再次活化（图2）。尽管如此，肿瘤细胞仍然依赖RAS信号通路生存，这为新疗法提供了潜在靶点。目前，Divarasib的生物标志物研究也在进行中，但具体细节尚未披露。这些发现有助于深入理解KRAS G12C抑制剂耐药性，并为开发新的治疗策略提供重要信息。

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图2. Adagrasib获得性耐药机制与Divarasib生物标志物

Olomorasib：疗效与安全性兼具的新星

Olomorasib 作为一种新型KRAS G12C抑制剂，在临床前研究中展现出显著优势。相较于Adagrasib和Sotorasib，Olomorasib具有更强的抑制能力、更快的结合动力学，且在较低剂量下能达到更高的持续靶点占有率（图3）。这些优势在其I期临床试验中转化为良好的耐受性，3 级治疗相关不良事件发生率仅为 7%。临床疗效方面，Olomorasib在非CRC患者中表现出35% 的客观缓解率（ORR），NSCLC患者的无进展生存期（PFS）达到7.9个月，显示出其在这些肿瘤类型中的治疗潜力。

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图3. Olomorasib、Adagrasib和Sotorasib的临床前药效学和药代动力学比较

值得关注的是，Olomorasib在既往接受过G12C抑制剂治疗的NSCLC患者中仍能取得41%的ORR和8.1个月的PFS，并且在脑转移患者中也观察到一定的疗效（图4）。然而，其在CRC中的疗效仍有待提高（ORR仅为9%）。总体而言，Olomorasib在疗效和安全性方面展现出令人鼓舞的前景，为KRAS G12C抑制剂领域带来新的希望。

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图4. Olomorasib在既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗的患者中的疗效评估

联合治疗：Glecirasib+JAB-3312的突破与挑战

另一项I期临床试验评估了Glecirasib (KRAS G12C抑制剂)和JAB-3312 (SHP2抑制剂) 联合治疗KRAS p.G12C突变实体瘤患者的疗效和安全性。结果显示，联合治疗在所有剂量组中展现了良好的抗肿瘤活性，尤其是在800mg QD+2mg(1/1)剂量组中，一线NSCLC患者的确认ORR高达77.4%，且有54.8%患者实现深度缓解（图5）。然而，联合治疗也伴随着较高比例的3级或4级毒性(43.8%)和严重不良事件 (11.9%)（图6），需要进一步优化剂量并关注患者生活质量。

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图5. Glecirasib治疗一线NSCLC患者疗效评估

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图6. Glecirasib+JAB-3312联合治疗的安全性评估

Olomorasib联合帕博利珠单抗用于NSCLC一线治疗的研究正在进行中，有望提供一种耐受性良好的治疗选择。同时，G12C和SHP2抑制剂的联用已进入一线注册研究，将与传统化疗免疫疗法进行比较，为KRAS G12C抑制剂的临床应用带来更多可能性。

图7将Glecirasib+ JAB-3312的联合治疗数据与其他KRAS G12C抑制剂（Olomorasib、Sotorasib、Adagrasib和Divarasib）进行了对比。结果显示，Glecirasib+JAB-3312联合治疗在NSCLC患者中展现出最高的ORR（77.4%），且估计中位PFS达到12.2个月。然而，其3级治疗相关不良事件发生率也较高（45%），这提示我们在追求疗效的同时，也需要密切关注安全性。其他药物中，Divarasib的中位PFS最长（13.1个月），但ORR相对较低（54%），显示出不同药物在疗效和安全性上的差异。

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图7.KRAS G12C抑制剂在NSCLC患者中的疗效和安全性比较

总的来说，KRAS G12C抑制剂领域充满希望，新药Glecirasib和SHP2抑制剂的联合治疗展现出令人鼓舞的疗效，但剂量优化和安全性仍是挑战。Olomorasib与K药的联合治疗以及SHP2抑制剂组合的一线注册研究也值得期待。未来，ctDNA等工具将助力深入了解药物疗效，而剂量优化对于这些药物在III期试验中的成功至关重要。

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责任编辑：孔凡升
排版编辑：xiaodong

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