HER2突变患者是晚期NSCLC患者中不容忽视的一类人群，临床尝试完成的和正在进行的研究尚未得出明确的结果。亟需新型的治疗方案。新型抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）已获得FDA批准用于HER2突变晚期NSCLC患者的后线治疗，为此类患者带来了新希望。更令人感兴趣的是，德曲妥珠单抗专门针对中国人群设计的DESTINY-Lung05研究成果实现了新突破，即将成为HER2突变晚期NSCLC中国人群的新选择。
【肿瘤资讯】特邀北京协和医院张力教授解读HER2治疗的诊疗现状与研究进展。
特邀专家
北京协和医院呼吸与危重症医学科主任医师，博士研究生导师、知名教授
2015年，作为第五完成人荣获“国家科技进步一等奖”
2017年，荣获中华医学会呼吸病分会“杰出呼吸学术贡献奖”
获得中国药促会，2019年“独墅湖杯”医药创新“最具影响力药物临床研究领军人物奖”
2020.1.22获得天津市科学技术进步奖一等奖
2020.7.25获得中国抗癌协会科技奖二等奖
多次获得院医疗成果奖
《Interdisciplinary Sciences: Computational Life Sciences》副主编（SCI 1.46）
中华医学会肺癌学组成员
中国肺癌联盟成员北京分联盟副主席
中国肺癌防治联盟免疫治疗委员会主委
北京医学奖励基金会脑转移专委会副主任委员
CACA肿瘤微环境专委会常务委员
CSCO肿瘤心脏病学专家委员会常务委员
中国胸部肿瘤研究协作组（GACT/CTONG）成员
中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专委会常务委员
中国呼吸肿瘤协作组委员
中国交叉科学学会委员
中国呼吸杂志第六届编辑委员会委员
中国肺癌杂志编辑委员会委员
国际呼吸杂志第六届编辑委员会委员
中华医学会《中华临床医师杂志（电子版）》专家委员会
中国非公立医疗机构协会物联网医疗专业委员会常务委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会肺癌分委会常务委员
北京肿瘤防治研究会/绿茵沙龙肿瘤研究协作组委员
HER2变异与多种恶性肿瘤的
发生和发展密切相关
HER2（ERBB1）基因位于17号染色体长臂（17q21），属于ERBB家族，具有酪氨酸激酶活性，由胞外配体结合区、单链跨膜区和胞内蛋白酪氨酸激酶区三部分组成。HER2蛋白主要通过与该家族其他成员形成异二聚体，包括表皮生长因子受体家族中的EGFR（HER1/ERBB1）、EGFR3（HER3/ERBB3）、EGFR4（HER4/ERBB4），从而激活下游RAS/RAF/MAPK通路、PI3K/AKT等多种信号通路。HER2异常通常在乳腺癌、胃癌、肺癌等多种恶性肿瘤中出现。
HER2突变领域：需要全面普及治疗前HER2突变检测，并且需要更高效的方法
临床上针对HER2靶点的所有变异类型都具有相对充足的研究数据，目前HER2基因已成为临床上晚期NSCLC治疗前甚至治疗中必须检测的项目，其中HER2突变的检测已获得国内外权威指南和共识的一致推荐，包括NCCN指南、CSCO指南、中华医学会等相关指南。目前临床上一般可采用单基因检测技术或第二代测序技术检测组织样本中的HER2突变；组织样本不可及时，临床可选择血浆样本检测ctDNA。
关于HER2突变的检测：目前临床上针对HER2突变的检测并没有得到完全的普及。可能的原因包括①HER2突变检测对质控和实验人员要求更高；②不同检测方法在敏感性和特异性有差异，样本、检测等方面有差异，临床上经常需要同时采用多种方法进行彼此验证，总体而言对检测方法、检测样本和临床经验等有更高要求；③在国内还没有适应症明确的靶向治疗药物可使用[1]。
关于HER2突变NSCLC的治疗：根据新版CSCO指南，此类患者的后线或一线治疗方案主要为化疗±免疫，后线治疗选择有少数小分子TKI，总体有效率约不到30%。且从既往开展的多项探索中我们发现，即使在EGFR突变（与HER2突变为同家族成员）NSCLC患者或HER2阳性乳腺癌中具有良好疗效的小分子TKI，在HER2突变NSCLC中的疗效却不佳，这再次提示类似的基因表型具有的潜在不同的作用机制，而导致对小分子TKI不同的敏感性。总体而言，HER2突变NSCLC似乎更加难治，亟需高效、精准的靶向疗法。
新型ADC德曲妥珠单抗新姿态问世，已成为HER2突变晚期NSCLC的新选择
在既往研究中， 多种小分子TKI均没有取得较大的进展，中位无进展生存期（PFS）约为5.5个月-6.9个月，中位缓解持续时间（DoR）约为5-7个月。但在一项II期篮式研究中显示，恩美曲妥珠单抗在HER2突变NSCLC中的有效率约40%，ADC药物的早期结果提示了ADC在HER2突变NSCLC患者中具有较好的治疗潜力。
新一代ADC药物德曲妥珠单抗问世，在人体I期剂量扩增研究中显示，德曲妥珠单抗在经过多线治疗的HER2突变转移性实体瘤患者中显示出较好的活性，尤其在HER2突变晚期NSCLC患者中的疗效尤其明显。在HER2突变NSCLC患者亚组中，德曲妥珠单抗确认的客观缓解率（ORR）为72.7% (8/11)，中位DoR为9.9个月，疾病控制率 (DCR) 为90.9% (10/11)，中位 PFS为11.3个月[2]。另外本研究中观察到的德曲妥珠单抗 在HER2突变晚期NSCLC患者中的疗效与HER2 IHC状态无关，可能与德曲妥珠单抗独特的作用机制相关。
后续研究者在HER2变异NSCLC中进一步开展了DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02研究。其中DESTINY-Lung01研究的首次中期分析结果在NEJM杂志发表，此后两项研究结果多次在国际会议和顶级期刊更新结果，并分别证实了6.4mg/kg和低剂量5.4mg/kg德曲妥珠单抗在HER2突变晚期NSCLC患者中具有卓越疗效，且低剂量5.4mg/kg德曲妥珠单抗具有相当的疗效和更优的安全性。基于这两项研究结果，FDA于2022年8月加速批准德曲妥珠单抗用于HER2突变晚期NSCLC患者的后线治疗，德曲妥珠单抗已成为HER2突变晚期NSCLC美国患者的全新治疗选择。
DESTINY-Lung02最终分析、DESTINY-Lung05初步分析亮相国际会议，
优秀数据频出
今年ASCO大会上公布的DESTINY-Lung02研究的最终分析显示[3]，数据截止时，5.4mg/kg组、6.4mg/kg组分别仍有12.9%、12.0%的患者接受德曲妥珠单抗治疗。基线特征显示，两组中亚裔人群分别占比61.8%、60%，分别有73.5%、78%的患者既往接受过PD-1/PD-L1单抗，分别有67.6%、62%的患者接受过一线或二线治疗，分别有32.4%、38%的患者既往接受过3线及以上的治疗，基线伴CNS转移患者分别占比34.3%、44%。两组的中位随访时间分别为15.8个月、16.5个月，两组确认的ORR分别为50%、56%，两组患者确认的中位DoR分别为12.6个月、12.2个月，两组患者的DCR分别为93.1%、92%（表1）。两组患者的中位PFS分别为10.0个月、12.9个月，中位总生存期（OS）分别为19个月、17.3个月。最终分析时公布的患者报告结局（RPOs）提示，持续接受德曲妥珠单抗治疗患者可维持良好的总体健康相关生命质量（HRQoL），5.4mg/kg剂量德曲妥珠单抗具有更优获益-风险比。总体而言，自FDA认可DESTINY-Lung01/02研究结果，到今年DESTINY-Lung02研究公布最终分析，两种剂量德曲妥珠单抗在经治HER2突变晚期NSCLC患者中的卓越疗效、良好耐受性得到了更长随访时间结果的证实，同时良好的RPOs结果也为持续接受德曲妥珠单抗治疗提供了新证据。
表1 DESTINY-Lung02最终分析
DESTINY-Lung05是在中国人群中开展的开放标签、单臂、II期研究[4]，今年AACR大会上首次公布的研究显示，HER2突变转移性NSCLC患者接受5.4mg/kg德曲妥珠单抗时，具有与全球人群较一致的研究结果。基线特征显示，分别有58.3%、41.7%的患者既往接受过2线及以上 治疗；分别有93.1%、90.3%、68.1%、68.1%的患者既往接受过细胞毒化疗、含铂化疗、免疫治疗、抗血管生成药物。疗效分析显示，由ICR评估德曲妥珠单抗的ORR为58.3%，其中1.4%的患者达到完全缓解，56.9%的患者达到部分缓解，中位DoR未达到，DCR为91.7%（表2），中位PFS未达到，12个月PFS率为55.1%。研究数据支持：5.4mg/kg德曲妥珠单抗用于中国HER2突变晚期NSCLC患者人群的后线治疗。值得注意的是，德曲妥珠单抗已被CDE纳入优先评审，中国患者有望迎来新选择。
表2 DESTINY-Lung05疗效分析
展望与结语
基于德曲妥珠单抗的独特作用机制、其在异质性人群中显示出的良好疗效，以及DESTINY-Lung01研究中德曲妥珠单抗已在HER2过表达人群中显示出初步的良好活性，目前研究者正在开展大型临床研究以进一步验证其在HER2突变人群中的疗效，例如III期DESTINY-Lung04研究，旨在探索一线德曲妥珠单抗对比帕博利珠单抗＋含铂双药化疗（标准治疗）在初治HER2突变不可切除局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者中的疗效和安全性（图1）。
图1 DESTINY-Lung04研究设计
此外，研究者也在积极探索德曲妥珠单抗在过表达人群中的潜力：
DESTINY-Lung03研究即探索了一线德曲妥珠单抗＋免疫±化疗治疗转移性HER2过表达非鳞状NSCLC患者的疗效。
DS8201-A-U106是一项针对局部晚期/转移性乳腺癌或NSCLC患者的Ib期、多中心、两部分、开放标签研究，旨在评估德曲妥珠单抗联合帕博利珠单抗用于不同HER2表达或HER2突变患者的疗效。
总之，德曲妥珠单抗在HER2突变晚期NSCLC患者中的卓越疗效和良好耐受性得到了多项研究结果的证实，同时针对不同类型的HER2变异，目前有多项研究正在开展中，期待未来更多研究结果为德曲妥珠单抗的未来研究和临床应用提供更多方向和数据支持。
[1]Zhang S, Wang W, Xu C, et al.Chinese expert consensus on the diagnosis and treatment of HER2-altered non-small cell lung cancer. Thorac Cancer. 2023 Jan;14(1):91-104. doi: 10.1111/1759-7714.14743. Epub 2022 Nov 28. PMID: 36444143; PMCID: PMC9807451.
[2]Tsurutani J, Iwata H, Krop I, et al. Targeting HER2 with Trastuzumab Deruxtecan: A Dose-Expansion, Phase I Study in Multiple Advanced Solid Tumors. Cancer Discov. 2020 May;10(5):688-701. doi: 10.1158/2159-8290.CD-19-1014. Epub 2020 Mar 25. Erratum in: Cancer Discov. 2020 Jul;10(7):1078. doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-0703. PMID: 32213540; PMCID: PMC8292921.
[3]Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients with HER2（ERBB2）-mutant metastatic non–small cell lung cancer (mNSCLC): Final analysis results of DESTINY-Lung02. Abstract 8543. 2024 ASCO.
[4]Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2（ERBB2） mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): primary analysis from the Phase 2 DESTINY-Lung05 (DL-05) trial. Abstract CT248/7,2024 AACR.
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