滤泡性淋巴瘤（FL）起源于生发中心B细胞，是最常见的惰性淋巴瘤类型，我国FL发病率约占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的8%。该疾病的特点是长期病程和较高的复发率，尽管近年来治疗手段不断进步，但大多数FL患者仍面临难以治愈的困境。本期辽宁省肿瘤医院邢晓静教授针对两例FL患者的治疗经过进行了深入剖析，并在接受专访时分享了其独到的临床见解。【肿瘤资讯】将相关内容进行特别整理，期待为FL临床治疗与管理提供有效参考。
中国医科大学、大连医科大学、辽宁中医药大学硕士研究生导师
社会任职：
“中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组”委员
“中国CSCO抗淋巴瘤联盟”委员
“中国CSCO抗白血病联盟”委员
“中国抗癌协会淋巴瘤专委会”常委
“辽宁省抗癌协会”常务理事
“辽宁省抗癌协会MDT专业委员会”副主任委员
担任《医学与哲学》及《中华结直肠疾病电子杂志》《中国医药导报》编委。发表国家级核心期刊文章20余篇，SCI10 篇，主持国家级、省级科研课题6项，获省级科技进步三等奖3项。辽宁省百千万人才百层次。参加多部指南编写。
病例一分享
基本信息
一般资料：患者女，80岁
主诉：右颈部肿物2个月，诊断滤泡性淋巴瘤1周
现病史：2021年10月无意中及右侧颈部包块，质地略硬，无痛，约1cm大小。进行性增大，最大直径约2cm。为诊治来院。
辅助检查
PET-CT：2022/1/4 PET-CT：腹膜后多发淋巴结肿大，FDG摄取增高，考虑恶性；肠系膜增厚，多发小淋巴结显示；左侧颈部及锁骨上淋巴结增大，锁骨上淋巴结FDG摄取增高；纵隔5组及双侧肺门淋巴结增大，FDG摄取增高。
病理：2021/12/24穿刺病理：淋巴组织增殖性病变，考虑淋巴结滤泡性淋巴瘤，3A级滤泡为主型；免疫组化：CD20（＋）；PAX-5（-）；CD30（部分＋）；CD10（＋）； Bcl-2（＋）；Bcl-6（＋）；Ki-67（＋＞50％）；其他多项免疫组化CD3，CD5，CD21，C-myc，CyclinD1，Mum-1，CK均（-）。
骨髓：未见异常
超声结果回报：双叶甲状腺结节，TI-RAD S3类，双侧锁骨上淋巴结肿大。
凝血七项：凝血酶原时间：11.80秒；凝血酶原活动度：93.30％；纤维蛋白原：3.63g／L；纤维蛋白原降解产物：0.80mg／L；D二聚体：0.23mg／L。
静脉血常规（五分类）：白细胞计数：4.56x109／L；中性粒细胞数目：2.60x109／L；红细胞计数：4.32x1012／L；血红蛋白量：127g／L；血小板计数：221x109／L。
乳酸脱氢酶测：195.32U/L
β2微球蛋白：3.03mg/L
临床诊断
滤泡性淋巴瘤，3A级滤泡为主型，Ⅲ期，FLIPI1 评分 3分；FLIPI2 评分 2分
治疗经过
2022/1-2022/6：患者于2022年1月4日，开始行ZR2（口服泽布替尼 160mg 每日两次 d0+；口服来那度胺 25mg 每日一次 d0+；利妥昔单抗600mg，d0+21天一周期）方案治疗。分别在4周期和6周期时进行评估。4周期CT评估PR，6周期PET CT评估CR。后续使用利妥昔单抗维持治疗2年。
疗效评估：
2022/1/4 PET-CT：腹膜后多发淋巴结肿大，FDG摄取增高，考虑恶性；肠系膜增厚，多发小淋巴结显示；左侧颈部及锁骨上淋巴结增大，锁骨上淋巴结FDG摄取增高；纵隔5组及双侧肺门淋巴结增大，FDG摄取增高。
2022/4/15 CT平扫：本片与旧片对比：左锁骨上肿大淋巴结略缩小；肠系膜间及腹膜后部分增大淋巴结缩小。
CT影像学提示，患者接受ZR2 方案（泽布替尼+来那度胺+利妥昔单抗）4个周期后获得部分缓解（PR）。
2022/6/20 6周期后PET-CT：与2022/1/4 PET-CT图像对比：原腹膜后淋巴结较前缩小、部分消失，糖代谢较前减低，多维尔评分1分，考虑完全代谢缓解。
CT影像学提示，患者接受ZR2 方案（泽布替尼+来那度胺+利妥昔单抗）6个周期后获得完全缓解（CR）。
图1. ZR2治疗6周期后，PET-CT提示患者获得CR
病例二分享
基本信息
一般资料：患者女，31岁
主诉：滤泡性淋巴瘤4个月
现病史：患者2023年2月发现双侧腹股沟肿大淋巴结，无痛。2023年3月出现双侧腋下肿大淋巴结，各一，约1.5cm大小。腋下淋巴结进行性增大。2023年5月，双腋下淋巴结增至约鸡蛋黄大小，无痛。2023年5月30日，该患者于当地医院行双侧腹股沟超声提示双腹股沟区实性肿物，考虑淋巴来源。2023年6月8日，当地CT平扫提示双颈部、锁骨上下、腋下、纵隔、腹腔及腹膜后多发淋巴结肿大，注意淋巴瘤，肝脏、脾脏肿大。2023年6月28日就诊于辽宁省肿瘤医院，进一步完善相关检查。
辅助检查
2023/6/30 PET-CT：双侧耳前、耳下、双侧咽后、双上中下颈静脉旁、双侧上中下颈后、双侧颌下、双侧颏下、双侧锁骨上及双侧腋窝多发肿大淋巴结，界限欠清，部分融合，大者为2.3x2.8cm，放射性摄取增高，最大SUV为6.1。双侧肺门、纵隔各组、双侧内乳动脉旁及双侧膈前上多发肿大淋巴结，界限欠清，部分融合，大者约1.5x1.7cm，放射性摄取增高，最大SUV为4.8，双侧脊柱旁软组织略增厚，放射性摄取增高，最大SUV为3.0，右侧胸腔少量积液。肝脏血池最大SUV为2.0，脾脏明显增大，下极大中腹部，密度尚均，放射性摄取增高，最大SUV 为3.1，肝门区、胰头周围、腹腔、双侧膈肌脚后及腹膜后多发肿大淋巴结，部分融合，界限欠清，大者为2.1x2.4cm，放射性摄取增高，最大SUV为7.3，周围结构受压移位改变。双侧髂总、髂内、髂外、双侧腹股沟及双侧大腿内侧皮下多发肿大淋巴结，界限欠清，部分融合，大者为2.3x3.1cm，放射性摄取增高，最大SUV为6.8。右枕部皮下及双上肢皮下多发大小不等软组织结节，界欠清，大者为1.0x1.1cm，放射性摄取增高，最大SUV为1.5。
CT平扫：周身多发淋巴结肿大；双侧第3、4前肋周围软组织增厚。
病理：左侧腋窝淋巴结，滤泡淋巴瘤（1-2级）免疫组化：CD20（弥漫+），CD10 （+），CD19 （+），，CD23（+）;BCL-2 （+），BCL-6（生发中心+），Kl-67（+15%），CD21（部分+），CD5 （-），SoXu （-），CD3（-），CD30 （-），lgD（-），MCM-1（-），CyclinD1（-），EBER（-）。
骨髓：有侵犯
凝血七项：凝血酶原时间：11.60秒；凝血酶原活动度：98.60％；纤维蛋白原：1.99g／L；纤维蛋白原降解产物：5.90mg／L；D二聚体：2.16mg／L。
β2微球蛋白：3.69mg/L（高）
静脉血常规（五分类）：白细胞计数：9.30x109／L；中性粒细胞数目：3.08x109／L；红细胞计数：4.40x1012／L；血红蛋白量：112g／L；血小板计数：119x109／L。
乳酸脱氢酶：187U/L（正常）
临床诊断
滤泡性淋巴瘤（ 1-2级），IV期，A组，FLIPI1 评分 3分，FLIPI2 评分 3分
GELF高肿瘤负荷
治疗经过
2023/6/30至2023/12/7：患者共行ZG-CDOP（口服泽布替尼 160mg 每日2次 d0+；奥妥珠单抗100mg，环磷酰胺1g，长春新碱2mg，强的松100mg＊5d，脂质体阿霉素55mg）方案治疗8个周期。此后行奥妥珠单抗单抗靶维持治疗，每3个月一次。
疗效评估：
治疗4周期后，2023/9/21行CT平扫提示：周身淋巴结较前减小，脾脏较前减小，疗效评价为PR。
治疗6周期后，2023/11/6行PET-CT提示：左下牙根部放射性摄取增高，SUVmax8.8，口咽部两侧腺体显影对称，鼻咽部无异常放射性浓聚。纵隔及两侧肺门未见异常肿大淋巴结或淋巴结浓聚。双腋下多发稍大淋巴结，放射性摄取同周围本底水平，较大者位于左侧，大小约14mmx8mm。腹膜后多发增大淋巴结，较大者大小约13mmx16mm，放射性摄取同周围本底水平，SUVmax1.2。腹水征阴性。双侧腹股沟可见模糊增大淋巴结，放射性摄取略高，较大者位于右侧，大小约18mmx14mm，SUVmax1.3。疗效评价为CR。
图2.ZG-CDOP治疗6周期后，PET-CT提示患者获得CR
专家访谈
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病例一老年FL患者的一线无化疗方案选择考量
邢晓静教授：FL作为常见的惰性淋巴瘤类型之一，其生物学特性和治疗具有很强的异质性。FL老年患者的体能状态一般较差无法耐受化疗且常伴随合并症，对于此类患者的治疗不仅要关注疾病本身的控制，还要兼顾并发症的管理和药物副反应的减轻。
新一代BTKi泽布替尼可与BTK靶点最大化地特异性结合，同时对EGFR、ITK、HER2、TEC等其他激酶的抑制作用显著减少，从而降低了脱靶效应[1]。此外，泽布替尼不会影响CD20单抗诱导的抗体依赖细胞介导的细胞毒（ADCC）效应，有助于在联合治疗时发挥协同作用[2, 3]。
第一例患者是一名80岁女性，诊断为Ⅲ期FL（3A级滤泡为主型）。鉴于该患者年龄较大，无法耐受化疗，但患者及家属治疗意愿强烈，希望获得最佳治疗方案。AUGMENT研究R2方案ORR78%，CR34%。综合该患者的疾病特征和身体状况，最终采用泽布替尼联合CD20单抗和免疫调节剂来那度胺（ZR2）无化疗方案对其进行治疗。在治疗过程中，患者的耐受性良好，无不良反应。行ZR2方案治疗4周期后，通过CT评估，该患者达到PR。行ZR2方案治疗6周期后，通过PET-CT评估，该患者达到CR。后续对该患者行利妥昔单抗维持治疗2年，未见疾病变复发。
该病例提示，ZR2方案可能是老年初治FL患者的有效治疗选择。然而，仍需要更多的临床研究进一步验证 ZR2方案在FL老年患者中的疗效和安全性。
病例二初治FL患者泽布替尼联合化疗治疗考量及后续治疗策略
邢晓静教授：第二例患者为31岁女性，因双侧腋窝发现淋巴结肿物前来就诊。经临床医生诊断，该患者为FL（1-2级），Ⅳ期A组，FLIPI1 3分 FLIPI2 3分，预后指数为高危。患者具有GELF高肿瘤负荷，并伴有脾脏和骨髓侵犯。鉴于该患者较为年轻，对预后要求高，且存在多项高危因素，预后较差，我们在常规的G-CDOP基础上，选择了联合BTKi的治疗方案。
在II期ROSEWOOD研究中，泽布替尼+奥妥珠单抗联合方案（ZO）体现了协同增效的作用，联合方案的总缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）均显著优于奥妥珠单抗单药组[4]。ZO组ICR评估的ORR（69% vs 46%，P=0.001）和CR率（39%vs19%）均显著高于O组。而且，ZO组ICR评估的中位PFS显著长于O组（28.0个月 vs 10.4个月，HR=0.50，P<0.001）。
基于临床研究中的优秀数据，我们在该患者的临床治疗中选择了8周期G-CDOP方案化疗联合泽布替尼治疗。经过6周期治疗，患者达到CR，随后继续治疗2周期。之后采用奥妥珠单抗进行维持治疗，每3个月1次。 目前该患者的情况良好，仍维持CR状态。
新一代BTKi泽布替尼在FL患者无化疗/轻化疗治疗中的应用优势
邢晓静教授：BTK是B细胞受体信号通路中的一种关键激酶，并且参与趋化因子受体，Toll样受体和Fc受体等信号通路，对B细胞的存活、增殖、成熟、分化、凋亡，以及血管新生、抗原表达、细胞因子合成等至关重要。
作为新一代BTKi，泽布替尼在作用机制上具有潜在优势。其对B细胞信号通路的高度选择性和持久性抑制，可能为治疗R/R FL带来更佳疗效。在FL中，T细胞标志物IL-2可诱导酪氨酸激酶（ITK）的表达，与良好的预后和更长的生存期有关。由于脱靶效应，一代BTKi伊布替尼会抑制ITK的表达。而与一代BTKi相比，泽布替尼相对保留了ITK，这可能会带来更好的治疗效果[5]，也减轻治疗相关的毒副反应。
此外，泽布替尼在慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、FL等多种B细胞淋巴瘤中表现出良好的安全性。在ASPEN头对头研究中，泽布替尼组的腹泻 （22.8% vs 34.7%）、肌肉痉挛 （11.9% vs 28.6%）、高血压 （14.9% vs 25.5%）、房颤/房扑 （7.9% vs 23.5%） 和感染性肺炎 （5.0% vs 18.4%） 等任何级别不良事件的发生率均低于一代BTKi组[6]。
总体而言，泽布替尼的问世和应用引领FL迈入无化疗治疗新时代。我们也期待新型靶向药物能为更多FL患者带来福音。
1. Tam et al. Presented at the 14th International Conference on Malignant Lymphoma; Jun 14-17, 2017; Lugano, Switzerland.
2. Pal Singh S, et al. Mol Cancer 2018;17（1）:57.
3. Li N, et al. Cancer 2015;75:2597.
4. Zinzani P L, Mayer J, Flowers C R, et al. Journal of Clinical Oncology, 2023, 41（33）: 5107-5117.
5. Phillips T, Chan H, Tam CS, et al. Blood Adv 6:3472-3479, 2022.
6. Zinzani P L, Mayer J, Flowers C R, et al. Journal of Clinical Oncology, 2023, 41（33）: 5107-5117.
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