乳腺癌已经成为全球范围内的严重健康问题，对女性健康构成严重威胁，全球范围内乳腺癌的防治工作任重道远。随着对乳腺癌发病和转移机制的深入研究，以及多组学技术和肿瘤免疫等转化研究的快速发展，我们逐渐认识到乳腺癌是一种分子分型和临床特征高度异质性的肿瘤。不同亚型的乳腺癌在临床治疗方式上既存在差异又相互联系。因此，乳腺癌临床研究领域的成果层出不穷。
2024上半年，乳腺癌筛查及诊断有多项重磅研究公布，外科机器人的应用以及精准放疗技术也为乳腺癌外科治疗赋予强大能量。本文回顾2024上半年乳腺癌领域的重磅筛查与外科治疗研究进展，为乳腺癌相关研究人员和临床医师提供参考，共同推进乳腺癌诊疗事业的发展！
乳腺癌筛查与诊断
British Medical Journal ：乳腺癌筛查出非典型增生的后续发展分析 [1] 。
本研究采用观察性分析方法，对2003年4月1日至2018年6月30日期间被诊断为上皮异型性的3238名女性进行了长期随访。
分析数据显示，自2010年（n=119）和2015年（n=502）引入数字乳房X线摄影后，异型性的检出率增加了四倍。在异型性诊断后的19088人年随访期间，直至2018年12月，共有141名女性被诊断为乳腺癌。在异型性诊断后1年、3年和6年，每1000名女性中癌症累积发病率分别为0.95（95% CI：0.28~2.69）、14.2（10.3~19.1）和45.0（36.3~55.1）。浸润性癌症的等级、大小和淋巴结受累情况与一般筛查人群相似。
研究表明，许多异型性可能代表危险因素，而非短期内需要手术的浸润性癌症的前兆。最近诊断的异型性女性后续癌症发生率较低，可能与乳房X光检查和活检技术的改进有关。每年一次的乳房X线摄影检查在异型性诊断后的短期内可能并无益处。
The Lancet ：PHERGain研究探讨HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗策略 [2] 。
PHERGain是一项开放标签、随机对照试验，将纳入欧洲七国的356名HER2阳性早期乳腺癌患者按1:4比例分为两组。A组（n=71）接受多西他赛（75 mg/m²，静脉注射）、卡铂（曲线下面积6 mg/mL/min，静脉注射）、曲妥珠单抗（600 mg固定计剂量，皮下注射）和帕妥珠单抗（840 mg负荷剂量，420 mg维持剂量，静脉注射；TCHP）。B组（n=285）每3周接受一次曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合或不联合内分泌治疗。随机分配按激素受体状态分层。在基线和两个治疗周期后进行中央审查PET。B组患者PET响应者继续使用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合或不联合内分泌治疗六个周期；PET非响应者则转为接受六个周期TCHP化疗。手术后，未获得pCR的B组PET响应者患者再接受六周期TCHP化疗，所有患者均完成最多18周期的曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗。
研究的主要终点为B组PET响应者两周期治疗后的pCR率（已先前报告）和B组手术患者3年iDFS。
2017年6月26日至2019年4月24日期间，A组71人中有63人（89%）接受了手术，B组285人中有267人（94%）进行了手术。在第二次分析中，中位随访时间为43.3个月。B组3年iDFS估计值高达94.8%（95% CI：91.4%~97.1%， P=0.001），达到了主要终点。未发现新的安全性信号。
A组发生3级及以上TRAE概率为62%，B组为33%。严重AE发生率为28% vs 14%。B组中达成pCR的PET响应者发生≥3级TRAE的几率最低（1%），且无严重AE报告。
对于HER2阳性的早期乳腺癌患者，采用基于 18F-FDG-PET的pCR适应性策略可实现优异的3年iDFS。未来，这一创新方法有望进一步推广，为更多HER2阳性早期乳腺癌患者提供更为个体化的治疗选择。
Annals of Oncology ： 18F-FES PET/CT对ER +/HER2-转移性乳腺癌内分泌治疗反应早期预测 [3]。
研究对符合纳入条件的147例MBC患者，进行 18F-FES PET/CT扫描。SUV≥2的117例患者接受单药ET直至疾病进展；SUV<2的30例患者则被随机分配至单药ET组（A组）或ChT组（B组）。主要目的是比较SUV<2的患者中一线ET与ChT的活性差异。
在中位随访时间为62.4个月情况下，73.2%的患者出现疾病进展，37.3%的患者死亡。SUV<2的患者中，A组的PFS为12.4个月（95% CI：3.1~59.6），B组为23.0个月（95% CI：7.7~30.0）（HR=0.71；95% CI：0.3~1.7）。SUV≥2的患者接受ET的PFS为18.0个月（95% CI：11.2~23.1）。SUV<2的患者中，A组的OS为28.2个月（95% CI：14.2~NE），B组为52.8个月（95% CI：16.2~NE）；SUV≥2的患者OS未达到。
A组和B组的60个月OS率分别为41.6%（95% CI：10.4~71.1）和42.0%（95% CI：14.0~68.2%），而SUV≥2的患者OS率为59.6%（95% CI：48.6~69.0）。特别是，使用芳香化酶抑制剂治疗的SUV≥2患者60个月OS率高达72.6%，显著高于使用氟维司群或他莫昔芬的患者（40.6%）（ P<0.005）。
本研究显示，ER +/HER2 -MBC患者的内分泌反应性存在显著差异，这可通过18F-FES PET/CT的SUV值进行预测。对于SUV<2的患者，化疗相较于内分泌治疗显示了更长的PFS和OS，提示这部分患者可能从化疗中获益更多。SUV≥2的患者对内分泌治疗反应良好，尤其是使用芳香化酶抑制剂的患者，长期生存率显著提高。
The Lancet Oncology ：基于MRI优化Ⅱ~Ⅲ期HER2阳性乳腺癌新辅助化疗持续时间的TRAIN-3研究结果 [4]。
TRAIN-3是一项多中心的单臂、Ⅱ期研究，评估激素受体状态对放射学及病理完全响应的影响，并探索基于MRI监测的放射学响应指导NST持续时间的可行性，可减少治疗副作用并提高患者生活质量。
2019年4月1日至2021年5月12日期间纳入激素受体阴性患者235例和激素受体阳性患者232例。患者接受新辅助化疗，每3个周期通过乳腺MRI和淋巴结活检监测放射学反应。主要终点为3年EFS。
激素受体阴性组在1~9个化疗周期后，放射学及病理学反应率明显高于激素受体阳性组。特别是在前3个化疗周期后，约1/3的激素受体阴性患者达到放射学完全响应，最终约73%的患者在9个周期后达到病理完全响应。相比之下，激素受体阳性组响应率较低，仅约59%的患者在9个周期后达到病理完全响应。
最常见的3~4级AE包括中性粒细胞减少（37%）、贫血（16%）和腹泻（12%），未报告与治疗相关的死亡。
综上所述，该研究表明，对于HER2阳性且激素受体阴性的Ⅱ~Ⅲ期乳腺癌患者，推荐采取基于放射学反应调整新辅助化疗周期的个性化治疗策略。然而，对于激素受体阳性患者，乳腺MRI成像不够充分，需要开发更有效的监测工具来优化治疗决策。
外科治疗
手术治疗
JAMA Surgery ：达芬奇机器人辅助保留乳头乳晕的全乳切除术治疗乳腺癌患者是安全可行的 [5] 。
该研究旨在探索单孔达芬奇SP机器人系统可用于机器人辅助保留乳头乳晕的乳房切除术（rNSM）。纳入20例符合手术标准的患者。主要结果和指标为：年龄、适应证、体重指数、乳房大小、手术时间、转开放手术率、全身并发症、术后皮肤坏死、报告的皮肤和乳头乳晕复合体（NAC）感觉。
入组患者中位年龄40岁（29~63岁），均接受了双侧SPrNSM，11例患者因乳腺癌高风险（终身风险超过20%）而接受了预防性手术，9例患者已诊断为乳腺癌。中位乳房大小为B（A~D），中位体重指数24.4（19.7~27.8）。从切口到皮肤缝合的中位时间为277分钟（205~351分钟），SPrNSM的中位使用时间为116分钟，和罩杯尺寸相关（A为95分钟，B为140分钟，C为118分钟，D为114分钟），学习曲线没有拐点。无一患者转开放手术或立即出现并发症如血肿、边缘阳性或复发。
The New England Journal of Medicine ：前哨淋巴结阳性乳腺癌患者是否需要淋巴结清扫术研究报告 [6] 。
研究员进行了一项在临床淋巴结阴性但前哨淋巴结出现1个或2个宏转移（即最大直径>2 mm的转移）的原发性T1至T3期乳腺癌患者中，仅进行前哨淋巴结活检的非劣效性试验。通过随机分配（1:1）患者接受完成腋窝淋巴结清扫（n=1205）或仅进行前哨淋巴结活检(n=1335)，来比较两组患者的复发无瘤生存率，并据此评估省略清扫的非劣效性。辅助治疗和放射治疗均按照国家指南进行。主要终点：OS。
在仅接受前哨淋巴结活检组中，有89.9%的患者接受了包括淋巴结靶区在内的放射治疗；在完成腋窝淋巴结清扫组中，这一比例为88.4%。
中位随访时间为46.8个月（1.5~94.5)。仅接受前哨淋巴结活检组的5年复发无瘤生存率为89.7%（95% CI：87.5~91.9）。完成腋窝淋巴结清扫组的5年复发无瘤生存率为88.7%（95% CI：86.3~91.1）。经调整后的复发或死亡危险比为0.89（95% CI：0.66~1.19），显著低于预设的非劣效边界1.44（ P<0.001）。
本研究表明，在临床淋巴结阴性但前哨淋巴结宏转移的乳腺癌患者中，省略腋窝淋巴结清扫并不劣于更广泛的手术（即完成清扫），其中大多数患者都接受了淋巴结放射治疗。
放射治疗
The Lancet ：MRI显示为单病灶且病理学结果良好的乳腺癌患者，可以安全豁免放疗 [7] 。
辅助放疗作为乳腺癌的保乳标准治疗方案之一，可能导致许多女性患者接受过度治疗。乳腺MRI是评估局部肿瘤负荷最敏感的方法。本研究探索结合MRI和病理学结果识别真正局部乳腺癌患者，从而优化治疗策略并减少不必要的放疗。
PROSPECT是一项前瞻性、多中心、双臂、非随机临床试验。该试验对纳入的443例患者进行MRI检查。患者的中位年龄为63岁。对于单病灶的患者，接受BCS后，若病理分期为pT1N0或N1mi，则不接受放疗（组1）；对于其他患者（组2），则按照标准治疗流程，包括切除MRI检测到的其他癌症病灶。所有患者均建议接受全身治疗。主要终点为第一组患者5年内的同侧浸润性复发率。主要分析在第100位组1患者达到5年随访后进行。此外，还分析了PROSPECT路径的QALYs和成本效益。
结果显示，MRI在48名患者（11%）中检测出了61个非原位癌的恶性隐匿病灶。在201名接受BCS但未接受放疗的组1患者中，5年同侧浸润性复发率为1.0%（95% CI上限为5.4%）。在组1中，一例局部复发在4.5年后，另一例发生在7.5年后。在组2中，9名患者接受了乳房切除术（占全部队列的2%），5年同侧浸润性复发率为1.7%（95% CI上限为6.1%）。在整个队列中，唯一的远处转移在遗传学上与原位癌不同。PROSPECT路径使每位患者的QALYs增加了0.019（95% CI：0.008~0.029），并节省了每位患者953英镑（约合人民币9000元）（95% CI：672~1216英镑）。
JAMA Oncology ：复旦大学附属肿瘤医院郭小毛教授、俞晓立教授、杨昭志教授公布BROPTIMA研究结果，指出放疗联合吡咯替尼和卡培他滨治疗ERBB2阳性晚期乳腺癌伴脑转移患者安全有效 [8] 。
该研究是一项单臂、单中心、Ⅱ期非随机临床研究，纳入患者均为ERBB2阳性晚期乳腺癌伴脑转移患者，旨在评估放疗联合吡咯替尼和卡培他滨治疗入组患者的疗效和安全性。入组患者先接受分次立体定向放疗或全脑放疗，随后7天内接受吡咯替尼和卡培他滨治疗至病情进展或不可接受的毒性。主要终点是1年CNS PFS率。次要终点为CNS ORR、PFS、OS、安全性和神经认知功能变化。
该研究共纳入40例患者，均为女性，中位年龄50.5岁（IQR：46~59岁），其中3例为安全磨合期。中位随访17.3个月（IQR：10.3~26.9）后，1年CNS PFS率为74.9%（95% CI：61.9%~90.7%），中位CNS PFS为18.0个月（95% CI：15.5~未达到），1年PFS率为66.9%（95% CI：53.1%~84.2%），中位PFS为17.6个月（95% CI：12.8~34.1），CNS ORR为85%（34/40），中位OS未达到。
安全性方面，最常见的3~4级TRAE为腹泻（7.5%）。在接受放疗的67个病变中，有4例（6.0%）出现无症状放射性坏死。大多数患者维持神经认知功能。
Journal of Clinical Oncology ：预防性RT治疗高风险无症状骨转移瘤的多中心随机对照试验 [9] 。
RT是缓解疼痛性骨转移瘤的标准治疗，但对于无症状骨转移瘤是否应预防性进行放疗以减少骨相关事件（SRE）尚存争议。研究旨在评估预防性放疗对无症状高风险骨转移瘤在预防SRE方面的疗效。
本研究采用多中心随机对照试验设计，纳入78名具有广泛转移性实体瘤的成年患者，以1:1的比例随机分配至接受预防性RT组或仅接受标准治疗组。主要终点为SRE的发生情况。结果显示，在预防性RT组中，SRE的发生率显著低于仅接受标准治疗组（1.6% vs 29%， P<0.001）。此外，预防性放射治疗组因SRE住院的患者数量也显著减少（0 vs 4， P=0.045）。在随访中位数为2.5年的情况下，预防性RT组的OS显著延长（HR=0.49，95% CI：0.27~0.89， P=0.018），这一结果在多变量Cox回归分析中依然成立（HR=0.46，95% CI：0.23~0.85， P=0.01）。这表明预防性RT不仅减少了SRE和住院率，还可能改善了患者的生存情况。
[1]Freeman K, Jenkinson D, Clements K, et al. Atypia detected during breast screening and subsequent development of cancer: observational analysis of the Sloane atypia prospective cohort in England. BMJ. 2024 Feb 1;384:e077039. doi: 10.1136/bmj-2023-077039.
[2]Pérez-García JM, Cortés J, Ruiz-Borrego M, et al. 3-year invasive disease-free survival with chemotherapy de-escalation using an 18F-FDG-PET-based, pathological complete response-adapted strategy in HER2-positive early breast cancer (PHERGain): a randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet. 2024 Apr 27;403(10437):1649-1659. doi: 10.1016/S0140-6736(24)00054-0.
[3]Gennari A, Brain E, De Censi A, et al. Early prediction of endocrine responsiveness in ER+/HER2-negative metastatic breast cancer (MBC): pilot study with 18F-fluoroestradiol (18F-FES) CT/PET. Ann Oncol. 2024 Jun;35(6):549-558. doi: 10.1016/j.annonc.2024.02.007.
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[6]de Boniface J, Filtenborg Tvedskov T, Rydén L, et al. Omitting Axillary Dissection in Breast Cancer with Sentinel-Node Metastases. N Engl J Med. 2024 Apr 4;390(13):1163-1175. doi: 10.1056/NEJMoa2313487.
[7]Mann GB, Skandarajah AR, Zdenkowski N, et al. Postoperative radiotherapy omission in selected patients with early breast cancer following preoperative breast MRI (PROSPECT): primary results of a prospective two-arm study. Lancet. 2024 Jan 20;403(10423):261-270. doi: 10.1016/S0140-6736(23)02476-5.
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[9]Gillespie EF, Yang JC, Mathis NJ, et al. Prophylactic Radiation Therapy Versus Standard of Care for Patients With High-Risk Asymptomatic Bone Metastases: A Multicenter, Randomized Phase II Clinical Trial. J Clin Oncol. 2024 Jan 1;42(1):38-46. doi: 10.1200/JCO.23.00753.
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