内分泌治疗作为激素受体（HR）阳性晚期乳腺癌的基石疗法，历经百年演进，显著改善了患者的预后。然而，随着治疗的深入，耐药性问题如影随形，成为当前临床治疗的严峻挑战。在中国抗癌协会乳腺癌专业委员会与中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组联袂呈现的“2024年CBCS&CSOBO指南中青年专家巡讲-深圳站”期间，【肿瘤资讯】特别荣幸邀请到德州大学圣安东尼奥医学中心Virginia Kaklamani教授、中山大学肿瘤防治中心王树森教授和深圳市人民医院胡泓教授共同探讨内分泌治疗的新策略与个体化医疗的深层潜力。从一线治疗到后线治疗，从基因检测的个体化应用到口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）药物的临床研究与前景，【肿瘤资讯】邀您与领域内专家一同，寻找突破困境的答案，为患者点亮希望之光。
乳腺肿瘤内科教授
SABCS圣安东尼奥乳腺癌年会大会共同主席
德州大学圣安东尼奥医学中心乳腺肿瘤科主任
癌症治疗和研究中心临床研究副总监，乳腺癌项目负责人乳腺癌研究和治疗Ruth McLean Bowman Bowers基金会主席
中山大学肿瘤医院乳腺癌首席专家
中国临床肿瘤协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会副主任委员
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省癌症中心乳腺癌质控专家委员会主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员
深圳市人民医院乳腺外科 科室负责人
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专业委员会常务委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤青年学组委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员
广东省预防医学会乳腺癌防治专业委员会副主任委员
广东省医学会乳腺病学分会委员会委员
北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及MDT专委会常务委员
深圳市医学会乳腺病青年委员会副主任委员
《Clinical Breast Cancer 》编委
美国西北大学纪念医院Lynn Sage乳腺中心访问学者
日本东京癌研有明病院 乳腺整形外科访问学者
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探索内分泌治疗新篇章：激素受体（HR）阳性晚期乳腺癌的临床现状与挑战
胡泓教授：目前HR阳性晚期乳腺癌的流行病学和疾病负担是怎样的？针对这类患者未满足的治疗需求，近年来您一直在关注哪些研究领域？
Virginia Kaklamani教授：HR阳性转移性乳腺癌作为最常见的转移性乳腺癌亚型，已因近年治疗进展而显著提升了患者的生存期，使得许多患者能够生存超过五年。然而，内分泌治疗耐药性的发展仍是一个亟待解决的问题，它影响着患者的长期预后。因此，当前研究的主要焦点集中在如何有效克服内分泌治疗耐药性。这一挑战要求我们深入理解耐药机制，并探索新的治疗策略，为HR阳性转移性癌症患者提供更为持久和有效的治疗方案。
王树森教授：HR阳性乳腺癌是乳腺癌中最常见的亚型，约占所有病例的70%。内分泌治疗作为其主要治疗手段，在治疗HR阳性晚期乳腺癌中，常与CDK4/6抑制剂联合应用，已显著提高治疗效果，改善了客观缓解率，并延长了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。尽管如此，仍有约20%至40%的患者未能从CDK4/6抑制剂治疗中获得预期效果，这突显了治疗策略需进一步优化的迫切。在一线治疗耐药后，尽管后线治疗提供了多种选择，包括更换内分泌治疗方案、靶向治疗药物、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTOR抑制剂、化疗以及抗体药物偶联物（ADC）等，但这些方案的疗效和安全性仍有待提升，以满足患者对于更有效、更安全治疗的需求。
解码基因：个体化医疗在HR阳性乳腺癌后线治疗中的应用
胡泓教授：临床实践中，一线CDK4/6抑制剂治疗时长超过12个月的患者占多少比例？这部分患者进展后是否常规推荐进行基因检测？对于这部分患者如何选择治疗方案？
Virginia Kaklamani教授：根据III期临床试验的数据，一线治疗中使用CDK4/6抑制剂的中位PFS通常介于24至28个月之间。在这一治疗背景下，基因检测的重要性不容忽视。特定的基因突变，例如PIK3CA和ESR1突变，对于指导治疗决策具有显著影响。这些突变的存在可能会促使我们调整或优化治疗方案，以适应患者癌症的特定基因特征。
王树森教授：HR阳性HER2阴性的晚期乳腺癌患者，在一线治疗中常采用内分泌联合CDK4/6抑制剂的策略，大部分患者能从这种治疗中获益，其中大约2/3以上的患者的PFS能超过一年。对于一线治疗后疾病进展的患者，继续尝试不同内分泌治疗方案是一种常见选择。在这一决策过程中，基因检测扮演着关键角色，有助于揭示耐药机制和原因，为后续治疗提供指导。例如，PI3K/AKT/mTOR通路中的激活突变，如PIK3CA、AKT基因的激活突变或PTEN的缺失，对超过40%的患者有重要影响。这些基因检测结果对选择针对性的靶向治疗至关重要。对于一线治疗PFS达到或超过12个月的患者，继续内分泌治疗是推荐的，治疗方案应结合基因检测结果，考虑联合靶向治疗，以期达到更优的治疗效果。这种基于个体基因特征的精细化治疗策略，为患者提供了更个体化、更有效的治疗选项。
开辟治疗新径：口服SERD药物的临床研究与前景
胡泓教授：口服SERD药物在HR+/HER2-乳腺癌后线治疗的临床试验格局如何？基于现有临床研究数据，Elacestrant和其他在研的药物有何不同？
Virginia Kaklamani教授：目前，多种口服SERD类药物正处于临床试验阶段，以评估其安全性和有效性。其中，Elacestrant以其在III期临床试验中展现的积极结果而脱颖而出，已成功获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，并在临床实践中得到应用。
Elacestrant的特点在于它结合了SERD和SERM的双重作用机制，这使其在作用方式上与其他SERD类药物有所区别。尤为重要的是，Elacestrant在携带ESR1突变的肿瘤患者中表现出了明确的治疗效果，这一点在临床研究中已经得到了证实。
王树森教授：在HR阳性、HER2阴性乳腺癌的治疗领域，口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）正成为研究的新焦点。随着医学的发展，芳香化酶抑制剂（AI）通过降低体内雌激素水平，进一步强化了治疗效果。但耐药性的出现促使研究者将注意力转向了更为先进的治疗手段，即口服SERD，它通过降解雌激素受体，为患者提供了一种全新的治疗方案，其中Elacestrant是目前为止研究较为成功的口服SERD。对于ESR1突变的患者，口服SERD可能表现出更佳的治疗效果。此外，未来研究将探索口服SERD与其他药物如PI3K抑制剂、AKT抑制剂或mTOR抑制剂的联合使用，进一步拓宽治疗的可能性。
目前，多项关于口服SERD的临床试验正在进行中，虽然这些药物在结构和现有研究数据上显示出差异，但是否这些差异将影响临床效果，仍需头对头的对比研究来明确。总体来看，从SERM到AI，再到SERD，单药疗效在不断提高。口服SERD具有广阔的临床应用前景，其与多种药物的联合使用策略，从晚期治疗到早期辅助治疗的多个方面都在积极探索之中。随着这些研究的不断进展，口服SERD类药物有望为HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者带来更多的治疗选择，改善患者的治疗结果和生活质量。
胡泓教授：Elacestrant与PI3K/AKT/mTORi或CDK4/6抑制剂联合用药的初步安全性如何？
Virginia Kaklamani教授：目前，Elacestrant的III期临床试验数据主要为单药治疗。尽管Elacestrant已在单药治疗中展现出积极的效果，并获得了FDA的批准，但关于其与其他药物联合使用的III期临床研究结果尚未公布。
正在进行的ELEVATE试验探索了Elacestrant与包括PI3K抑制剂和CDK4/6抑制剂在内的其他靶向治疗药物的联合使用。根据初步结果，这种联合用药策略显示出了良好的安全性。然而，鉴于这些数据尚未经过同行评审或公开发表，且相关试验仍在进行中，因此目前对于Elacestrant的联合用药治疗的方案尚处于观望态度。
王树森教授：关于Elacestrant与其他药物联用的安全性问题，虽然现有数据有限，但根据目前的部分数据和对单药内分泌治疗的理解，单药治疗的不良反应发生率较低，耐受性良好。在与CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂或AKT抑制剂联用时，主要关注的副反应分别是骨髓抑制、口腔炎、皮疹或非感染性肺炎、以及高血糖和腹泻。现有的部分数据提示，Elacestrant与其他药物联用并未改变这些靶向治疗药物的毒副反应谱，也不增加Elacestrant本身的毒副反应，显示出良好的耐受性。
鉴于此，临床上对Elacestrant与多种靶向治疗药物的联合应用，以及在更前线治疗或辅助治疗中的潜在价值充满期待。同时，其他口服SERD类药物的研究也在积极进行中，初步研究结果表明口服SERD类药物具有广阔的临床应用前景。
胡泓教授：临床实践中，如何选择适合Elacestrant联合治疗的人群？
王树森教授：Elacestrant在EMERALD研究中的成功引起了广泛关注，并已获得美国食品药品监督局（FDA）批准用于HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌的后线治疗。该研究不仅证实了Elacestrant单药内分泌治疗优于传统的氟维司群和芳香化酶抑制剂，也为未来研究奠定了坚实的基础。
在晚期乳腺癌的治疗中，内分泌治疗常与其他药物联合使用，例如一线治疗中与CDK4/6抑制剂联合，或后线治疗中根据患者基因突变情况与PI3K抑制剂、AKT抑制剂或mTOR抑制剂联合。Elacestrant与这些靶向治疗药物的联合使用，是未来研究的一个重要方向。针对携带ESR1突变的患者，尤其是那些前线应用内分泌治疗反应良好的患者，Elacestrant的疗效可能更为显著。特别是那些在一线CDK4/6抑制剂治疗中位PFS超过一年的患者，可能会从Elacestrant治疗中获得更大的益处。
小结
近年来，口服SERD类药物如Elacestrant的出现，标志着乳腺癌治疗领域的新突破。在由Virginia Kaklamani教授作为主要研究者（Leading PI）的EMERALD研究中，Elacestrant为携带ESR1突变的患者带来了新的希望。展望未来，Elacestrant与其他靶向药物联合使用的潜力正在不断被发掘，预示着在提高疗效与安全性方面的无限可能。通过深入理解耐药机制和个体化基因特征，HR阳性晚期乳腺癌的治疗策略正逐步向精细化和个体化迈进，患者的生存质量和预后有望迎来新的曙光。
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