新型B细胞受体信号转导抑制剂为慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗带来了新希望，不仅显著延长了CLL患者的生存期，也极大地改善了R/R CLL患者的治疗效果。在CLL治疗新进展｜挑战与机遇共存，综合评估病情进展与个体差异赋能CLL最新治疗策略（上）中讨论了如何全面评估R/R CLL患者的疾病状态，把握R/R CLL治疗窗口期，优化个性化治疗方案。本文将介绍R/R CLL当前的治疗策略和新型的治疗方案。
CLL治疗全貌：药物疗效与安全性一览
目前，CLL的常用药物有共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（cBTKi）、非共价BTK抑制剂（ncBTKi）、BCL2抑制剂（BCL2i）和磷脂酰肌醇3激酶抑制剂（PI3Ki）。
cBTKi
cBTKi主要有一代BTKi伊布替尼和新一代BTKi阿可替尼、泽布替尼。研究显示，伊布替尼在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面表现优于抗CD20单克隆抗体奥法木单抗；阿可替尼在PFS上亦优于苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）。虽然新一代BTKi和一代BTKi的总体疗效差异不大，但现有研究显示新一代BTKi 泽布替尼在PFS方面比一代 BTKi 更优。
安全性方面，阿可替尼和泽布替尼较伊布替尼有优势，尤其是心脏事件方面。另外，研究已证实del[17p]、NOTCH1及TP53突变会影响cBTKi的疗效。
ncBTKi
与cBTKi不同，ncBTKi能够以可逆的方式与BTK结合，这使ncBTKi在药物浓度降低后，依然能够持续有效地抑制BTK的活性，从而为患者提供更持久的治疗效果。ncBTKi对cBTKi耐药患者显示出良好的疗效，尤其是携带BTK C481突变的患者。Pirtobrutinib（Pirto）是ncBTKi的代表药物，研究显示[1]Pirto对R/R CLL患者的客观缓解率（ORR）达82%，中位PFS达19.4个月。Pirto在PFS和OS上与维奈克拉-利妥昔单抗联合治疗方案（VenR）无显著差异，但Pirto3级及以上房颤（AF）、高血压（HTN）的发生率和紧急不良事件（TEAE）相关治疗中断率较VenR低。
另外，Pirto与VenR联用[2]在治疗R/R CLL上已显示出更好的缓解率和PFS。目前，Ⅲ期临床试验正在开展，旨在评估Pirto、VenR、Pirto和VenR联用对接受过cBTKi治疗的R/R CLL患者的疗效。另一种ncBTKi是Nemtabrutinib（Nemta），其疗效与Pirto相当，但安全性仍有待研究。
BCL2i
作为首个BCL2i，维奈克拉无论是作为单药治疗还是和利妥昔单抗联合治疗（VenR），均展现出卓越的疗效。在MURANO研究中，VenR与BR方案相比，显示出更好的PFS和OS，且疗效持久。然而，对于携带del(17p)、TP53突变或IGHV未突变等高风险基因组特征的患者，使用VenR后的PFS可能会更短。
安全性方面，尽管维奈克拉单药治疗对于那些对先前治疗有耐药性或淋巴结显著肿大（特别是≥10厘米）的患者可能疗效有限，但VenR是安全且耐受性良好的治疗方案，能通过风险分层和预防措施降低肿瘤溶解综合征（TLS）风险。
PI3Ki
PI3Ki的代表药物Idelalisib（Idela）和度维利塞分别通过抑制PI3K的δ和δγ亚型，阻断B细胞受体信号传导，具有改善CLL患者PFS的优势。但有研究表明[3]，Idela的PFS相比于阿可替尼持续时间较短。另外，PI3Ki的不良事件及包括感染和免疫介导炎症在内的毒性特征较严重，有时甚至导致治疗中断。因此，在有BTKi或BCL2i可用的情况下，PI3Ki不是首选治疗药物。
R/R CLL治疗策略：综合考量，个性化定制
R/R CLL患者治疗策略的制定需要综合患者的治疗目标、治疗终点、合并症和潜在并发症等多种因素。因为新型疗法cBTKi、BCL2i的疗效较化学免疫治疗（CIT）更显著，所以通常不推荐对R/R CLL患者重复使用CIT。对于只接受过CIT的患者，会推荐使用cBTKi或BCL2i，但由于目前缺乏对cBTKi和BCL2i疗效的直接对比研究，所以选择哪种药物主要依赖于专家意见，一般以新型药物优先。
从一种治疗方案转换到另一种治疗方案能为患者带来临床益处，研究表明，患者在接受VenR治疗后改用BTKi治疗或在停止VenR治疗后接受cBTKi治疗都有显著的疗效。此外，Meta分析显示[4]，维奈克拉联合奥妥珠单抗（VenG）、伊布替尼联合奥妥珠单抗（IbO）和二代cBTKi 阿可替尼在改善初诊CLL患者的PFS上没有显著差异。
面对CLL的复发倾向，治疗药物的选择和治疗顺序的确定是一项复杂且具有挑战性的临床决策，目前尚无统一的标准来指导所有情况下的治疗顺序。VenR方案因其在临床试验中展现的治疗间歇期缓解和可能的长期无治疗缓解潜力，可能被优先考虑用于R/R CLL的治疗。对于未接受过BTKi治疗的患者，cBTKi是较合适的治疗选择。对于对cBTKi和BCL2i耐药的患者，免疫治疗如CAR-T细胞治疗或双特异性抗体提供了新的治疗选择。然而，针对耐药性突变患者的治疗方案排序，需要进一步的临床研究来明确。治疗决策应依据最新证据、患者特征和个体化需求制定。
新型疗法“异军突起”，为R/R CLL治疗注入新活力
新型疗法如BTK蛋白降解剂、T细胞定向疗法，以及异基因造血干细胞移植（alloSCT）为R/R CLL患者提供了新的希望。
小分子和抗体
小分子药物的新星BTK蛋白降解剂（如NX-2127、BGB-16673和NX-5948）对接受过BTKi和BCL2i治疗的R/R CLL患者（尤其是携带BTKi耐药突变的患者）有良好的疗效。MCL1作为BCL2家族的一员，其特异性抑制剂AZD5991也是一种小分子药物，研究表明[5]AZD5991可能伴随肌钙蛋白水平升高这一不良反应，并且其治疗反应率相对较低。
靶向ROR1的单克隆抗体cirmtuzumab，在部分CLL患者中不会带来显著的病情缓解，但在维持病情稳定方面发挥了一定的作用，对延长患者PFS和提升生活质量具有显著意义。此外，在BTKi疗效不佳或出现耐药时，抗BAFF抗体（如Ianalumab和VAY736）或有助于实现不可检测的微小残留病灶（UMRD），加深反应深度。
T细胞定向疗法
T细胞定向疗法包括CAR-T和双特异性抗体（BsAb），为CLL患者提供了新的治疗选择。早期研究表明[6]其在高风险基因组等特定患者群体中有较强的治疗潜力。部分CLL患者接受CAR-T细胞治疗后可能实现长期缓解，甚至治愈。但CAR-T细胞的持久性、PFS获益以及安全性仍需进一步研究。虽然初步研究显示了BsAb疗法在R/R CLL患者中的有效性，但数据依然有限。
而且T细胞定向疗法面临包括T细胞功能失调和免疫抑制的微环境等因素影响治疗效果的挑战。研究表明伊布替尼联合CAR-T细胞治疗有益于提高T细胞的适应性和改善微环境，但仍需进一步验证。此外，异体CAR-T细胞治疗和CAR-NK细胞治疗也在探索中。总体而言，T细胞导向疗法为CLL治疗提供了新的视角，未来仍需进一步研究来优化其应用、克服现有挑战。
AlloSCT
AlloSCT是一种针对CLL患者的潜在根治性治疗手段。对年轻且身体状况较好的患者而言，选择alloSCT能够降低因感染或移植物抗宿主病（GvHD）引起的非复发性死亡（NRM）风险。长期随访研究表明，alloSCT能为部分经过重度预处理且具有高风险基因组异常的CLL患者带来持续的缓解。但是否采用alloSCT，还需医生综合NRM风险及患者年龄、合并症考虑。除此之外，医生还需要与患者对治疗的潜在益处和风险以及患者的治疗优先级和未来目标进行全面讨论，以确保治疗决策符合患者的整体最佳利益。
[1]Mato A R, Woyach J A, Brown J R, et al. Pirtobrutinib after a covalent BTK inhibitor in chronic lymphocytic leukemia[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 389(1): 33-44.
[2]Roeker L E, Woyach J A, Cheah C Y, et al. Fixed-duration pirtobrutinib combined with venetoclax±rituximab in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia: updated results, including MRD data, from the BRUIN phase 1b study[J]. Blood, 2023, 142: 3269.
[3]Ghia P, Pluta A, Wach M, et al. ASCEND: phase III, randomized trial of acalabrutinib versus idelalisib plus rituximab or bendamustine plus rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(25): 2849-2861.
[4]Molica S, Giannarelli D, Montserrat E. Comparison between venetoclax-based and Bruton tyrosine kinase inhibitor-based therapy as upfront treatment of chronic lymphocytic leukemia (CLL): a systematic review and network meta-analysis[J]. Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia, 2021, 21(4): 216-223.
[5]Desai P, Lonial S, Cashen A, et al. P579: safety, tolerability, pharmacokinetics, and preliminary antitumor activity of Azd5991 in relapsed/refractory hematologic malignancies: a phase 1 first-in-human study[J]. HemaSphere, 2023, 7(S3): e98838e7.
[6]Siddiqi T, Maloney D G, Kenderian S S, et al. Lisocabtagene maraleucel in chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma (TRANSCEND CLL 004): a multicentre, open-label, single-arm, phase 1–2 study[J]. The Lancet, 2023, 402(10402): 641-654.
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