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【中国好声音】徐州医科大学徐开林教授团队封面文章:揭示Notch1调节肝脏TPO生成的作用机制

08月06日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

血小板生成素(TPO)主要在肝脏中产生,通过与其受体c-Mpl结合,促进巨核细胞的增殖和分化,从而调节血小板的产生。Notch信号通路在多种细胞过程中扮演着关键角色,尤其在造血系统的细胞发育和分化中发挥着至关重要的作用。但其在调控肝脏TPO生成中的具体作用尚不完全清楚。近日,以徐开林教授为共同通讯作者的徐州医科大学血液科团队在BLOOD上发表的封面文章揭示了Notch信号通路在TPO生成中的作用。【肿瘤资讯】将相关内容进行整理,以飨读者。

徐开林
主任教授

徐州医科大学血液病研究所所长;
徐州医科大学造血干细胞移植中心主任;
江苏省骨髓干细胞重点实验室主任;
中华医学会血液学分会委员;
中华医学会血液学分会实验诊断学组副组长;
中国医师协会血液科医师分会常委;
江苏省血液学分会主任委员;
国家自然学科基金初审、终审专家;
卫生部及江苏省有突出贡献的中青年专家;
享受国务院政府特殊津贴;
作为课题负责人承担科研课题20余项,其中主持国家自然科学基金重点项目1项,面上项目8项,省部级课题10余项,发表论文180余篇,其中包括Lancet haematology,Leukemia,haematologica,Am J Hematol等杂志发表SCI收录论文90篇。以第一获奖者先后获得科技成果奖16项,其中教育部高等学校科学研究优秀成果奖(科学技术)二等奖2项,中华医学科技奖三等奖1项,省科技进步二等奖1项。

Notch1在肝脏TPO生成中的作用初探

TPO是一种关键的细胞因子,主要由肝脏产生,通过与Mpl受体结合促进巨核细胞成熟和血小板合成。衰老的血小板通过激活肝细胞上的Ashwell-Morell(AMR)受体来增加TPO的生成,维持血小板数量平衡。血小板表面的GPIbα在这一过程中扮演重要角色。Notch信号通路对细胞生成至关重要,尤其在造血系统中。尽管如此,Notch信号通路是否直接调控肝脏TPO生成尚不明确。本研究利用肝细胞特异性Notch1敲除小鼠模型,揭示了Notch1在肝脏TPO生成中的潜在作用。

Notch1在肝脏TPO生成与血小板中的调控作用

敲除肝细胞Notch1显著降低小鼠血小板的数目及血浆和肝脏TPO的表达水平

敲除肝细胞Notch1的小鼠的肝脏超微结构和肝细胞功能与正常小鼠一致,但敲除肝细胞Notch1的小鼠的血浆TPO、肝脏TPO的mRNA水平和血小板数量明显较正常小鼠低,且巨核细胞分化和成熟受损。此外,向Notch1敲除的小鼠添加外源性TPO能够恢复巨核细胞的分化和成熟。

Notch1敲除抑制JAK2/STAT3磷酸化、TPO的产生和Hes5的表达

在Notch1基因被敲除的肝细胞中,关键信号分子JAK2/STAT3的磷酸化受到显著抑制,这一现象与RNA测序的分析结果一致。体外实验显示,去唾液酸化血小板通过促进下游靶基因Hes5与JAK2/STAT3的相互作用,诱导了JAK2/STAT3的磷酸化,从而影响了TPO的基因转录和蛋白合成。Notch1基因敲除后,显著抑制了去唾液酸化血小板对JAK2/STAT3磷酸化、TPO生成及Hes5的调控作用。

AMR受体和Dll4分子通过Notch1信号通路调节JAK2/STAT3磷酸化和TPO生成

深入探究其机制,发现肝细胞表面的AMR受体在Notch1信号激活和TPO生成中扮演着重要角色,AMR功能受损会抑制Notch1信号通路和肝脏TPO的生成。此外,去唾液酸化血小板表面的Dll4分子与肝细胞表面的Notch1受体相结合,能够激活Notch1信号通路,进而上调Hes5的表达,调节JAK2/STAT3的磷酸化状态,最终影响TPO的生成。本研究显示了Notch1在肝脏TPO生成中的调节作用,并表明它可能是调节TPO水平的潜在靶点。

Notch1调控肝细胞TPO生成,血小板相关疾病治诊疗新启示

研究显示,Notch1对肝细胞TPO的生成至关重要。Notch1的缺失会导致小鼠血小板数量下降和TPO水平降低,影响巨核细胞的成熟。此外,JAK2/STAT3信号通路在这一过程中起到核心作用,而Hes5和去唾液酸化血小板表面的Dll4也参与调控这一信号通路。这项研究不仅揭示了Notch1在血小板生成中的潜在靶点作用,而且为血小板相关疾病的诊断和治疗提供了新的启示。

参考文献

Sun Y, Tong H, Chu X,, et al. Notch1 regulates hepatic thrombopoietin production. Blood. 2024 Jun 27;143(26):2778-2790. 

责任编辑:肿瘤资讯-Grace
排版编辑:肿瘤资讯-Grace


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评论
08月10日
马利平
漯河市第六人民医院 | 肿瘤科
TPO是一种关键的细胞因子,主要由肝脏产生