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【JAMA】突破与挑战并存：全球Ⅲ期随机临床试验揭示Ponatinib治疗Ph+ ALL新篇章

07月31日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）与化疗和/或类固醇联合应用是目前初诊费城染色体阳性（Ph+）急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的标准治疗方案，但联合用药的一线TKIs尚未确定。近期，美国德克萨斯大学安德森癌症中心Elias Jabbour教授等领衔在JAMA上发表了一项全球Ⅲ期临床试验，比较了三代TKIs Ponatinib和一代TKIs伊马替尼联合化疗治疗初诊Ph+ ALL患者的疗效与安全性^[1]。研究结果显示Ponatinib联合化疗对初诊Ph+ ALL患者的疗效优于伊马替尼，且安全性相当，推荐Ponatinib作为一线治疗药物与化疗联用。同时，美国马萨诸塞州丹娜-法伯癌症中心的Jacqueline S. Garcia教授对该研究发表了同期述评^[2]。【肿瘤资讯】将相关内容进行整理，以飨读者。

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Ph+ ALL治疗面临突变变体耐药挑战，Ponatinib展现新希望

Ph+ALL约占成人ALL的25%^[3]，尽管一代TKIs和二代TKIs联合低强度化疗能够带来较高的完全血液学缓解（CHR）率，但T315I突变引起的耐药性仍是目前临床中的一大挑战。作为第三代TKIs，Ponatinib能有效抑制包括T315I在内的所有BCR::ABL1单突变变体。为了明确Ponatinib一线联合用药的地位，Elias Jabbour教授领衔开展了PhALLCON试验（图1），比较了Ponatinib与一代TKIs伊马替尼在Ph+ALL一线治疗中的疗效和安全性。

图1.png 图1.PhALLCON试验的图形摘要

PhALLCON试验引热议，Ponatinib疗效与安全性需长观

PhALLCON试验共纳入245例成人Ph+ ALL患者（基线特征如图2所示），中位年龄54岁。纳入的患者被随机分成2组：Ponatinib联合化疗组（30 mg/d）和伊马替尼联合化疗组（600 mg/d）。Ponatinib组在达到微小残留病灶阴性（MRD-） CR后减量至15mg/d，若失去MRD- CR，则剂量上调；伊马替尼剂量固定。所有患者前6周期都接受鞘内治疗以预防中枢神经系统疾病。

该研究的主要终点为治疗结束时的MRD- CR率；次要终点包括无事件生存期（EFS）、CR持续时间、分子学反应深度（MR4.5）和总生存期（OS）。安全性包含不良事件（TEAEs）、动脉闭塞事件（AOE）等。

图2.png 图2.PhALLCON试验所纳入患者的基线特征

Jacqueline S. Garcia教授在述评中表示：“PhALLCON作为开放性、全球多中心、Ⅲ期随机对照试验，首次直接比较了Ponatinib vs 一代TKIs伊马替尼的疗效，并且以MRD-CR为主要终点，快速评估了治疗效果。但该研究排除了糖尿病和高血压控制不佳的患者以及既往有心血管或静脉血栓栓塞疾病的患者，并且只有37%的入组患者年龄在60岁以上，这可能会限制Ponatinib的适用群体”。

中位随访20.1个月。结果显示，主要终点MRD- CR率方面，Ponatinib组（34.4%）明显高于伊马替尼组（16.7%）；MR4.5水平，Ponatinib组（26.8%）也高于伊马替尼组（14.47%）；EFS方面，Ponatinib组的中位EFS不可估计，伊马替尼组的中位EFS为29个月；OS方面，两组的中位OS均不可估计。亚组分析中（图3），60岁以下患者MRD- CR率风险比为HR = 0.10（95% CI，-0.04-0.25），BCR::ABL1 p210阳性患者的风险比为HR = 0.07（95% CI，-0.13-0.26）。

安全性方面，两组间3级或4级TEAEs发生率及治疗相关TRAEs发生率相似，但Ponatinib组动脉闭塞事件发生率高于伊马替尼组（2.5% vs 1.2%）。

图3.png 图3.MRD-CR亚组分析结果

针对目前研究展现出来的疗效及安全性结果，Jacqueline S. Garcia教授表示，“该研究结果展现了Ponatinib比伊马替尼更有效，分子反应更深，疗效更持久，两组OS均未达到中位OS，Ponatinib组中位EFS尚未达到中位EFS，提示Ponatinib的疗效可能更持久，但需要延长随访时间来进一步分析。此外，对于60岁以下及BCR::ABL1 p210阳性患者群体，也需要更长随访时间收集数据进一步分析。”Jacqueline S. Garcia教授也指出，“从安全性方面来看，PhALLCON试验通过策略性剂量调整证实了Ponatinib的安全性，但未来仍需要长期随访，监测是否存在潜在的血管毒性积累”。

Ponatinib在Ph+ ALL治疗中的前景，突破与挑战并存

目前Ph+ ALL治疗面临的关键难题是突变体引发的耐药性问题，Ponatinib作为第三代TKIs带来了治疗新希望。PhALLCON试验展示了Ponatinib在提升MRD-CR率和深化分子学反应方面的显著优势。尽管如此，Ponatinib的适用性受限于研究对高风险患者群体的排除，且其长期安全性，尤其是血管毒性，仍需持续监测。

Jacqueline S. Garcia教授指出，尽管伊马替尼作为第一代TKIs在全球具有深厚的应用基础，但其耐药性问题和副作用也相对明显，将伊马替尼作为临床试验的对照药物可能不足以代表当前治疗的最新进展。近期研究^[4]已经表明，第二代TKIs与贝林妥欧单抗联合应用，不仅能够快速改善Ph+ ALL患者的临床症状和体征，还能实现长期疗效，将这种前沿的治疗方案作为对照组，可能更能突出Ponatinib的治疗效果。因此，Ponatinib与其他前沿治疗方案的比较也是未来研究的重要方向。这将有助于评估其在Ph+ ALL治疗中的确切地位，并推动个体化治疗策略的发展。

参考文献

[1]Jabbour E, Kantarjian H M, Aldoss I, et al. Ponatinib vs Imatinibin frontline Philadelphia chromosome–positive acute lymphoblastic leukemia: a randomized clinical trial[J]. JAMA, 2024.
[2]Bystrom R P, DeAngelo D J, Garcia J S. PhALLCON Soars to New Heights—Faster, Stronger, but Better?[J]. JAMA, 2024.
[3]Iacobucci I, Kimura S, Mullighan C G. Biologic and therapeutic implications of genomic alterations in acute lymphoblastic leukemia[J]. Journal of clinical medicine, 2021, 10(17): 3792.
[4]Foà R, Bassan R, Elia L, et al. Long-term results of the dasatinib-blinatumomab protocol for adult Philadelphia-positive ALL[J]. Journal of Clinical Oncology, 2024, 42(8): 881-885.

责任编辑：肿瘤资讯-Grace
排版编辑：肿瘤资讯-Grace

08月01日

马利平

河南省肿瘤医院 | 放疗科

Ponatinib比伊马替尼更有效，分子反应更深，疗效更持久

07月31日

刘飒

中国医科大学附属第四医院 | 肿瘤内科

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