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寻根溯源丨全球首例!CAR-T细胞疗法或可攻破SLE-ITP治疗壁垒

07月31日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

免疫性血小板减少症(ITP)是系统性红斑狼疮(SLE)的常见血液学表现。SLE-ITP患者一旦发生ITP,其长期生存率会更低,并且疾病管理也会更加复杂。近日,北京协和医院风湿免疫科曾小峰教授、李梦涛教授及血液内科周道斌教授等在顶刊New England Journal of Medicine发表了一项重磅研究成果。该研究成功应用CD19 CAR-T细胞疗法治疗了1例女性SLE并发难治性ITP患者[1]。【肿瘤资讯】对该病例内容进行整理,以飨读者。

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病例介绍:SLE并发难治性ITP患者的十年困扰

患者,女性,38岁,于2014年确诊SLE,病程中伴发可逆性蛋白尿、关节炎及持续性血小板减少症,其生活质量与日常功能受到极大影响。面对这一复杂病情,该患者接受了甲泼尼龙冲击、羟氯喹、静脉注射免疫球蛋白、他克莫司、环孢素、西罗莫司、利妥昔单抗、达那唑、艾曲波帕和促血小板生成素治疗均无效。

然而,以上这些传统疗法均未能有效改善该患者的血小板减少症状,血小板计数始终低于20×109/L,并于2023年7月急剧下降至危险水平以下(<10×109/L),伴随四肢紫癜、瘀斑、口腔血泡及牙龈出血等严重出血倾向;骨髓检查进一步显示骨髓增生活跃,但巨核细胞成熟障碍。

诊疗经过:CD19 CAR-T细胞疗法,打破传统治疗瓶颈

上述治疗手段已显然不能满足该患者的治疗需求,医生最终决定尝试应用前沿的自体CD19 CAR-T细胞疗法对该患者进行探索性治疗。在治疗准备阶段,仅维持低剂量泼尼松(5mg/d)和羟氯喹(0.2g/d)以控制SLE基础症状,并通过自体新鲜白细胞分离术成功制备了inati-cel(CAR-T细胞产品)。在CAR-T细胞输注前,该患者接受了清淋预处理,具体方案包括:在第-5天、第-4天和第-3天连续给予氟达拉滨(25mg/m²),以及在第-5天和第-4天联用环磷酰胺(250mg/m²)。随后,患者按既定方案500×103个/kg CD19 CAR-T细胞的剂量接受治疗。

在第14天时,CAR-T细胞数量迅速达到峰值(占CD3 T细胞总数的35%),随后逐渐下降,且在接下来的6个月内仍可检测到。该患者在第9天出现与细胞因子释放综合征(CRS)相关的一过性1级发热(38.1°C),经物理降温后恢复正常,未见其他与CAR-T细胞疗法相关的不良事件。

在第28天时,患者的循环CD19 B细胞在第28天被清除。第3个月时,B细胞重建,血小板计数治疗后的6个月内持续上升,由4×109/L升至第1个月时的29×109/L ,第3个月75×109/L,第6个月109×109/L,达到临床完全缓解,且该患者停用了糖皮质激素和所有免疫抑制剂。此外,该患者的抗核抗体滴度也呈现下降趋势,从筛选时的1:320降至6个月时的1:80,提示CAR-T细胞疗法可能还具有一定的免疫调节作用。其他相关自身抗体,如抗干燥综合征A抗体、抗Ro52抗体以及抗血小板抗体的水平也发生了变化。这些结果进一步支持了CAR-T细胞疗法在免疫调节方面的潜在作用。

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图1. 应用CD19 CAR-T细胞治疗SLE患者的难治性ITP

寻根溯源:“有效击退”难治性SLE,CD19 CAR-T细胞疗法重燃生命火把

CD19 CAR-T细胞疗法通过基因工程改造患者T细胞,使其表达CAR,能够识别并攻击B细胞表面的CD19抗原。治疗步骤包括从患者体内收集T细胞,导入CAR基因后扩增,再重新注入体内,减少自身抗体产生和炎症。

此前,德国一项多中心研究纳入了5例SLE患者,这些患者对多种免疫抑制药物无效[2]。通过慢病毒载体转导患者T细胞,淋巴细胞去除后,患者按1×106个/kg CD19 CAR-T细胞的剂量接受治疗后,CAR-T细胞在体内扩增,致使B细胞耗竭,患者的临床症状也随之显著改善,抗dsDNA抗体转阴。根据DORIS标准,所有患者在治疗3个月后实现了SLE缓解,SLE疾病活动指数下降至0。长期随访(中位8个月)显示,即使B细胞重新出现,患者仍能保持无药缓解,重新出现的B细胞为幼稚型。

以上研究表明,CD19 CAR-T细胞疗法在SLE治疗中具有可行性高、耐受性好且疗效可观等卓越表现,有望为难治性SLE患者提供长期缓解。

小结

综上所述,本病例不仅为CD19 CAR-T细胞疗法在治疗严重且难治性SLE-ITP中的有效性提供了有力证据,同时也为原发性ITP的治疗提供了新的思路,但未来仍需进行更多大规模、多中心、随机对照的临床试验,以进一步确认抗CD19 CAR-T细胞疗法在广泛患者群体中的疗效和安全性。同时,这些研究还应重点关注治疗后的长期随访,以评估可能的晚期副作用及治疗的持久性。这些研究将为临床实践提供更为坚实的科学依据,有助于优化治疗方案,提高患者的整体预后。

参考文献

1. Li M, Zhang Y, Jiang N, Ning C, Wang Q, Xu D, Wang Z, Lv L, Zhou D, Zeng X. Anti–CD19 CAR T Cells in Refractory Immune Thrombocytopenia of SLE.N Engl J Med 2024;391:376-378
2. Mackensen, A., Müller, F., Mougiakakos, D. et al. Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus. Nat Med 28, 2124–2132 (2022).

责任编辑:肿瘤资讯-Kaylee
排版编辑:肿瘤资讯-Kaylee


考考你

以下哪项不是在研究CD19 CAR-T细胞疗法治疗SLE-ITP中的关键观察结果?(多选) 

A. 治疗后血小板计数显著增加。
B. CD19 CAR -T细胞引起了严重的CRS。
C. 循环中的CD19 B细胞在第28天被清除。
D. 抗核抗体滴度在治疗后上升。

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评论
08月01日
韩朝
黑山仁和医院 | 肿瘤内科
CD19 CAR-T细胞疗法在SLE治疗中具有可行性高
08月01日
刘海燕
丹东市人民医院 | 肿瘤内科
CD19 CAR-T细胞疗法在SLE治疗中具有可行性高、耐受性好且疗效可观等卓越表现,有望为难治性SLE患者提供长期缓解
08月01日
高耀鸿
开封市中心医院 | 肿瘤内科
本病例不仅为CD19 CAR-T细胞疗法在治疗严重且难治性SLE-ITP中的有效性提供了有力证据,同时也为原发性ITP的治疗提供了新的思路,但未来仍需进行更多大规模、多中心、随机对照的临床试验,以进一步确认抗CD19 CAR-T细胞疗法在广泛患者群体中的疗效和安全性。同时,这些研究还应重点关注治疗后的长期