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【CSCO 第八届血液肿瘤学术会议】徐卫教授：正视B-CLPD鉴别诊断，解锁CLL治疗新进展

07月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年7月26—28日，由中国临床肿瘤学会（CSCO）、CSCO白血病专家委员会和CSCO淋巴瘤专家委员会主办，哈尔滨血液病肿瘤研究所和北京大学肿瘤医院承办的“中国临床肿瘤学会（CSCO）第八届血液肿瘤学术大会”在哈尔滨盛大召开。在会议现场，【肿瘤资讯】特别邀请到南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）的徐卫教授，就B细胞慢性淋巴增殖性疾病（B-CLPD）的鉴别诊断以及慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗新进展进行分享。

徐卫

主任医师、二级教授、博士生导师、博士后合作导师

南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）老年血液科主任、血液科副主任
中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主委，淋巴瘤学组组长
中国初保会血液淋巴瘤专委会主委
中国老年保健协会淋巴瘤专委会副主委
中国医药教育协会淋巴瘤专委会副主委
CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委
中国女医师协会血液专委会常委
江苏省医学会血液学会副主委
江苏省医师协会血液病医师分会副会长
江苏省研究型医院协会淋巴瘤专委会主委
江苏省抗淋巴瘤联盟主委
江苏省抗癌协会血液肿瘤专委会副主委
南京市血液学会副主委

有理有据，重视B细胞慢性淋巴增殖性疾病的鉴别诊断

徐卫教授：B-CLPD是一组侵犯外周血和骨髓，乃至脾脏等处的成熟B细胞克隆增殖性疾病。该组疾病的共同特点是中位发病年龄为60岁左右，除外套细胞淋巴瘤（MCL）及B幼稚淋巴细胞白血病，多数呈现惰性病程，且一部分患者可向侵袭性淋巴瘤转化（各类型B-CLPD转化率有所相同）。B-CLPD常见类型有慢性淋巴细胞白血病（CLL）、MCL、边缘区淋巴瘤（MZL）、滤泡淋巴瘤（FL）、淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）、毛细胞白血病（HCL）等。通常可通过流式细胞术检测κ或λ轻链，又或者通过免疫球蛋白重排以协助判断是否存在克隆性B细胞。由于该组疾病存在多种不同亚型，且不同亚型的治疗与预后各不相同，因此对于该组疾病的鉴别诊断便显得十分必要。

以CLL为例，其流式细胞术免疫表型特点为CD5、CD23、CD200阳性，CD10阴性。如果仍无法明确诊断，则还可进行骨髓的免疫组化检测，如LEF1染色等进行鉴别。CLL最常需要与之鉴别诊断的疾病是MCL。虽然MCL的CD5常为阳性，但其CD23与CD200通常为阴性，并且MCL具有特征性的遗传学改变，即11、14号染色体异位，因此对于MCL的诊断相对容易。临床上诊断较为困难的是11、14号染色体阴性的MCL，即CCND1阴性MCL，其需要检测SOX11指标以辅助诊断。

MZL是B-CLPD中最难诊断的一种亚型，因为MZL既没有特征性的免疫表型，也没有特异性的遗传学异常。MZL常表现为CD5与CD10阴性，遗传学方面约有25%的患者存在NOTCH1突变，约30%患者存在LEF1突变，可帮助鉴别诊断。MZL中最为常见的是脾边缘区淋巴瘤（SMZL），其诊断金标准为脾脏的病理检查，但患者常常无法接受脾脏切除，故而临床上的最低诊断标准为形态学表现，以及采用CLL免疫积分≤2分。另有一部分患者通过骨髓病理的免疫组化检查可见特征性的CD20分布，如CD20沿着血窦分布。具备以上三大特点的患者也可在没有脾脏病理的情况下进行诊断。

WM的诊断相对容易一些，因为WM具有特征性的遗传学改变，即MYD88^L265P体细胞突变。此外，约有40%的患者存在CXCR4突变。FL的诊断也较为方便，其通过流式细胞术即可进行诊断，因为FL来自生发中心，CD10、Bcl6常为阳性。

HCL的诊断则相对困难一些，因为HCL的细胞表面具有绒毛状突起，但并不是所有具有绒毛状突起细胞的都是HCL。典型的HCL可通过免疫标志的特征性表现CD103、CD123、CD24、CD11c阳性，以及遗传学特征——具有BRAF V600E突变进行诊断。但需要注意的是，在《第5版世界卫生组织（WHO）造血与淋巴肿瘤分类》提出的伴有显著核仁的脾B细胞淋巴瘤，通常也会有细胞表面的绒毛状突起，但其CD25常为阴性，且绒毛状突起常常位于细胞的两极。需要特别指出的是，《第5版世界卫生组织（WHO）造血与淋巴肿瘤分类》已将B幼稚淋巴细胞白血病进行删除，因为B幼稚淋巴细胞白血病并不是一个特殊类型，只是形态上类似幼稚淋巴细胞，其可能是CLL伴幼稚淋巴细胞增多，也可能是MCL母细胞样转化。在新标准中B幼稚淋巴细胞白血病已被归类为其他B-CLPD。

总体而言，我之所以对B-CLPD的鉴别诊断要点进行重点阐述，目的在于明确诊断后对患者的治疗指征进行判断，因为不同类型的B-CLPD治疗方法与预后存在巨大差异。

有志竟成，细数慢性淋巴细胞白血病治疗新进展

徐卫教授：CLL是B-CLPD的常见类型，对于CLL的发病机制我们已经有了很多的了解。例如，针对BCR信号通路的BTK抑制剂以及BCL-2抑制剂的使用，还有一部分患者可通过PI3K抑制剂发挥作用。而目前关于CLL最大的突破就是BTK抑制剂的持续使用。在2024年欧洲血液肿瘤学会（EHA）年会上报道了伊布替尼治疗CLL的10年随访数据，提示CLL患者尤其是65岁以上的老年患者，其生存与年龄匹配的普通人群没有区别。换言之，这部分患者并不会因为罹患CLL而影响生存。

对于BTK抑制剂耐药患者或者是对BTK抑制剂持续治疗不适应的患者，目前正在探索BCL-2抑制剂的有限期治疗。换言之，对于BTK抑制剂耐药的患者可以尝试应用BCL-2抑制剂以取得更好的疗效。而对BTK抑制剂或BCL-2抑制剂均耐药的患者，目前还可应用非共价结合的BTK抑制剂。虽然该药目前还未在我国上市，但国外的相关研究已经展现出良好的应用前景。倘若患者对前述新药仍然无效，则还有CAR-T细胞疗法这一手段。因此，整体而言，CLL的治疗已经像慢性髓性细胞白血病一样，让更多的患者获得了生存时间的明显延长。

沐光而行，慢性淋巴细胞白血病未来管理方向

徐卫教授：虽然目前CLL的药物治疗得到了巨大突破，但仍然没有改变CLL开始治疗的指征。CLL患者通过鉴别诊断明确为CLL后，临床通常并不立即开始治疗，而是需要判断其治疗指征。对于没有治疗指征的患者，临床依然采取观察与等待。在观察与等待期间，患者主要是进行2~3个月1次的随访。随访内容包括血常规检测、症状问询、仔细的体格检查等。体格检查则包括肝、脾、浅表淋巴结的触诊等。如果患者依然没有治疗指征，则继续观察与等待，直至拥有治疗指征。

在开始治疗时，我们还需判断患者的不良预后因素。如果患者不伴有不良预后因素，则可考虑BTK抑制剂的持续使用或有限期的治疗策略。对于不伴有高危因素的患者，有限期的免疫化疗也得到了指南的推荐。但如果患者存在p53基因缺失或突变，又或者存在IGHV 无突变、11q-等情况，则不推荐使用免疫化疗。需要特别指出的是，对于伴有p53基因缺失或突变的患者，有限期治疗需谨慎。因为现有的研究报道显示，有限期的治疗并不能够完全克服p53基因的异常，更多的患者需要通过BTK抑制剂的持续治疗以改善不良预后。

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

07月31日

小胡

余姚市人民医院 | 肿瘤内科

好好学习天天向上吧

07月30日

赵瑞

漯河市中医院 | 血液内科

B-CLPD是一组侵犯外周血和骨髓，乃至脾脏等处的成熟B细胞克隆增殖性疾病。该组疾病的共同特点是中位发病年龄为60岁左右，除外套细胞淋巴瘤（MCL）及B幼稚淋巴细胞白血病，多数呈现惰性病程，且一部分患者可向侵袭性淋巴瘤转化（各类型B-CLPD转化率有所相同）。B-CLPD常见类型有慢性淋巴细胞白血病（CLL）、MCL、边缘区淋巴瘤（MZL）、滤泡淋巴瘤（FL）、淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）、毛细胞白血病（HCL）等。通常可通过流式细胞术检测κ或λ轻链，又或者通过免疫球蛋白重排以协助判断是否存在克隆性B细胞。由于该组疾病存在多种不同亚型，且不同亚型的治疗与预后各不相同，因此

07月30日

陈明亮

保定市徐水区中医医院 | 普通外科

对慢性淋巴细胞白血病治疗充满希望