引言
既往研究提示合并症可影响肺癌预后，然而此类研究多局限于小规模观察性研究。此外，不同合并症对非小细胞肺癌（NSCLC）预后和手术的影响尚未可知。为了探索合并症对早期NSCLC预后和手术的影响，国际肺癌联合会汇总分析大型、多大洲的NSCLC合并数据集，按分期分组探讨了呼吸和心脏代谢合并症对NSCLC总生存期和特异性生存期的关系。研究成果已于2023年3月发表于J Thorac Oncol杂志（影响因子：20.4），本文对此进行解读和分享，希望帮助临床医生和科研工作者更好地认识肺癌合并症问题。
背景
肺癌仍然是全球癌症相关主要死因。在过去十年里，随着靶向治疗和免疫疗法的发展，肺癌的主要亚型非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗取得了重大进展。这些新疗法增加了转移性NSCLC患者的无进展生存（PFS）和总生存（OS）时间。因此，肺癌死亡率下降的速度快于发病率下降的速度，患者的寿命逐渐延长。早期NSCLC治疗方案尽管更有明显的根治性意图，但复发风险仍然很高。免疫和靶向治疗在早期NSCLC中的作用仍在探索中，同时也取得了令人鼓舞的结果。
肺癌患者的共病或者合并症发病率很高，主要是由于吸烟史和高龄等常见风险因素。既往研究发现，合并症影响肺癌患者的治疗选择和存活率。然而，合并症与肺癌存活率之间的关联程度尚不清楚。先前的研究仅限于在同质性人群中进行观察性研究，包括来自相同地理区域的患者，从区域或国家登记数据库中提取的患者，以及仅包括欧洲血统的患者的研究。此外，评估或报告肺癌合并症的最佳方法尚未确定。现有的合并症指数，如Charlson合并症指数，可能并不适用于肺癌。合并症也可以不同的方式影响生存，例如通过干扰诊断程序和治疗选择。需要探索肺癌患者的合并症与死因（即肺癌患者的其他死因）之间的联系。根据疾病分期来探讨肺癌患者的合并症与生存率之间的关系可能尤为重要，因为由于转移性NSCLC本身的高发病率和死亡率，合并症对IV期NSCLC患者的生存影响有限。在早期NSCLC患者中，合并症可能会阻碍根治性治疗方案的实施，如手术。此外，在肺癌根治性手术后化疗和放射治疗，可能会由于长期副作用而影响长期生存结局。总体而言，更好地了解合并症对生存率产生负面影响的原因可以改善肺癌患者的管理范式和预后。
本研究旨在通过对全球范围的同质性研究进行综合分析，评估不同分期NSCLC患者心脏代谢和呼吸系统合并症与生存结局及病因特异性生存的相关性，并重点关注可切除的I-IIIA期NSCLC人群，同时考虑潜在的混杂因素，如年龄、性别、组织学亚型、教育程度、种族、吸烟史和个体因素。
结果
合并症数据集的人口学特征如表1所示。共有16,354例NSCLC患者被纳入呼吸系统或心脏代谢合并症数据的生存分析。大多数患者为欧洲裔（80%），中位年龄为66岁，其中52%为女性，73%的患者为I-III期非转移性NSCLC。
表1. 纳入分析的患者基线特征
具体来看，呼吸系统健康数据集包括14,216例肺癌患者，主要包括两种呼吸系统合并症，即哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD），COPD患病率为19.6%，哮喘患病率为7.8%。心脏代谢健康数据集包括13,889例患者，主要包括4类合并症，即冠心病、糖尿病、其他心脏病（充血性心力衰竭、心律失常）以及瓣膜疾病，对应的合并症患病率分别为13.5%、10.1%、8.7%和5.7%。
合并症对不同分期NSCLC患者OS的影响
未按分期调整的KM生存曲线如图1A所示。对于有心脏代谢合并症的患者，I、II-III以及IV期患者的中位OS分别为6.7年、2.5年和0.7年。没有合并症的患者中位OS则分别为8.6年、3.4年和1年。对于有呼吸系统合并症的患者，I、II-III以及IV期的中位OS分别为6.1年、2.2年和1年，而不存在呼吸系统合并症患者的中位OS分别为8.9年、3.0年和0.8年。
图1B展示了根据分期调整后的生存曲线和调整后的Cox PH比值。对于合并心脏代谢合并症的患者，I期患者死亡的HR为1.17（95%CI：1.04~1.31，P=0.01），II-III期为1.08（95%CI：0.97~1.18，P=0.18），而IV期死亡的HR为1.11（95%CI：1.01~1.22，P=0.031）。对于呼吸道合并症，I期患者死亡的HR为1.36（95%CI：1.24~1.50，P<0.01），II-III期为1.15（95%CI：1.06~1.24，P<0.001），未观察到IV期患者死亡与呼吸系统合并症的相关性（HR=1.01，95%CI：0.02-0.11）。
图1. 根据肿瘤分期调整前（A）后（B）对比存在与不存在合并症的NSCLC OS生存曲线
当考虑到合并症的数量时，死亡HR随着合并症数量增加而增大，这也体现在OS的Cox PH模型中（表2）。合并1个、2个和3个以上合并症的死亡HR分别为1.12（95%CI：1.07~1.18）、1.19（95%CI：1.09~1.29）和1.30（95%CI：1.11~1.51），差异均有统计学意义（P<0.001）。早期（I-III期）患者的合并症对存活率的影响大于IV期患者（粗略交互作用P=0.015；调整了年龄、性别、种族、教育程度、吸烟、分期和研究地点后P=0.0402）。
表2. 合并症与死亡风险HR的Cox PH比例模型
合并症对总体NSCLC患者病因特异性生存期的影响
在IV期NSCLC患者中，没有观察到合并症与病因特异性生存期的相关性。总体而言，按分期调整后的死亡率、肺癌特异性生存（LCS）的HR以及心脏代谢和呼吸合并症的其他竞争死因（非NSCLC）风险如表3所示。
表3. 根据有无心脏代谢或呼吸系统合并症分析的肺癌特异性生存和非肺癌竞争死因的死亡风险比
在I-IIIA期NSCLC患者中，心脏代谢合并症的存在与高竞争死因死亡风险相关。如果存在心脏代谢性合并症，IA期非肺癌死亡的HR为1.37（95%CI：1.06-1.77，P=0.018），IB-IIIA期的HR为1.32（95%CI：1.03-1.71，p=0.029）。心脏代谢合并症在任何分期患者中都不会显著影响LCS。相反，呼吸系统合并症对I-IIIA期NSCLC的LCS有重大影响。如果存在呼吸系统合并症，IA期和IB-IIIA期肺癌死亡的HR分别为1.51（95%CI：1.17~1.95，P=0.002）和1.20（95%CI：1.06~1.36，P=0.004）。未观察到呼吸系统合并症与其他原因死亡之间的任何联系。本研究之所以区分IA期和IB-IIIA期，是因为IA期患者术后无需进行辅助治疗。
合并症对不同分期NSCLC患者手术的关系
11,323例患者数据可用于手术相关性分析。由于89%的IV期NSCLC患者没有接受任何手术治疗，因此将IV期患者排除在本次分析之外。结果发现，呼吸道合并症的存在与手术切除可能性呈负相关，存在呼吸道合并症的情况下进行手术的调整后OR在IA期为0.54（95%CI：0.35-0.83，P=0.004），在IB-IIIA期为0.57（0.46-0.70，P<0.001）。 相反，心脏代谢合并症的存在对I-III期NSCLC患者的手术可能性影响较小。对于IA期患者，存在心脏代谢合并症的情况下进行手术的调整后OR差异并不显著，OR为0.73（95%CI：0.48-1.15，P=0.167），而在IB至IIIA期的患者中，手术的OR为0.73（95%CI：0.56-0.96，P=0.025），可以看出心脏代谢合并症对手术可能性的影响较小。
结论
心脏代谢和呼吸系统合并症与I-III期NSCLC的OS显著恶化有关。随着早期NSCLC的治疗实践中涌现出更多新兴治疗方案，在临床研究数据解读和临床决策中，需要更多地考虑心脏代谢和呼吸系统并发症的影响。
本文主要参考García-Pardo M, Chang A, Schmid S, et al. Respiratory and Cardiometabolic Comorbidities and Stages I to III NSCLC Survival: A Pooled Analysis From the International Lung Cancer Consortium. J Thorac Oncol. 2023;18(3):313-323. doi:10.1016/j.jtho.2022.10.020。
编号CN-140457，有效期至2024-10-26
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