2024年第十八届CSCO长白肿瘤年会日前在北国春城圆满落幕。本次大会盛情邀请我国肿瘤研究领域极具影响力的多位顶级专家和行业翘楚共聚一堂，针对国内外肿瘤临床诊疗先进理念及转化研究领域的最新前沿成果和学科热点进行深入交流与探讨。会议期间，【肿瘤资讯】特邀河南省肿瘤医院王启鸣教授接受现场专访，解读最新学术成果，分享临床诊疗心得，展望非小细胞肺癌和小细胞肺癌未来发展方向。
医学博士，博士生导师，博士后合作导师
河南省肿瘤医院呼吸内科主任
河南省医学科学院肿瘤研究所常务副所长
美国安德森癌症中心博士后
美国埃默里大学客座教授
美国AACR会员、国际肺癌研究会(IASLC) 会员
国家卫生健康突出贡献中青年专家，国务院特殊津贴专家
国家重点研发计划（科技部、卫健委）评审专家
全国第四届“白求恩式好医生”，“白求恩式好医生”奖章获得者
中原名医，河南省政府特殊津贴专家、河南省优秀省管专家
河南省肺癌诊疗中心主任、河南省肿瘤诊疗质量控制中心肺癌专家委员会主委
河南省医学会肿瘤医学分会候任主任委员
Cancer、 Annals of Oncology等36个SCI期刊审稿人
《中华医学杂志》、《中华肿瘤杂志》、《Chinese Medical Journal Pulmonary and Critical Care Medicine》编委
王启鸣教授采访视频
Q1. 前不久，您的研究团队开展的一项研究创新性的建立了厄洛替尼耐药的SCLC转化机制模型，这将为未来EGFR-TKI耐药机制的研究提供更多数据和支持。请您解读这项研究的结果及其意义？
王启鸣教授：我们的研究成果揭示了EHMT2通路及其相关基因在非小细胞肺癌（NSCLC）向小细胞肺癌（SCLC）转化过程中的关键作用。同时，我们还发现c-MET通路在这一过程中也具有重要意义[1]。基于这些发现，我们与沈阳药科大学王立辉教授合作，已经开发出了一些潜在的干预药物，这些药物的疗效需要在未来临床研究中进一步验证。
值得注意的是，SCLC转化现象不仅存在于EGFR突变的NSCLC中，还在其他靶向治疗如ALK-TKIs治疗后的患者中被观察到。在EGFR-TKI治疗领域，无论是一代、二代还是三代药物，都可能诱导SCLC转化。据报道显示，特别是使用三代EGFR-TKI奥希替尼治疗后，约有15%的患者可能出现SCLC转化，这已成为一个不容忽视的临床问题。这种表型转化现象在其他癌种中也较为普遍。例如，在西方国家高发的前列腺癌中，经过治疗后也可能发生小细胞或神经内分泌的转化。这种现象的普遍性提示，我们需要开展此类机制研究的重要性和广泛适用性。
我们团队开展的这项研究采用了创新性的方法，首先通过厄洛替尼诱导建立SCLC转化模型，继而发现了SCLC转化的机制[1]。随后，我们使用临床样本进行验证，并最终开发出相应的干预药物。这种从基础研究到临床应用的探索，为克服EGFR-TKI耐药性开辟了新的途径。
总的来说，我们团队开展的这项研究不仅深化了对肺癌表型转化及EGFR-TKI耐药机制的理解，还为预防肺癌耐药、开发新型抗肿瘤药物奠定了重要的药理学基础。这些发现有望在未来为肺癌患者带来更有效的治疗策略，同时对其他类型癌症的研究和治疗也具有重要的借鉴意义。
Q2. 近年来，EGFR-TKI耐药后更有效手段和疗法的探索是研究热点。令人鼓舞的是，免疫联合策略及新型免疫疗法在该领域己经取得了一些突破。您认为免疫联合疗法在EGFR-TKI耐药领域能取得进展的潜在机制有哪些？未来还有哪些研究方向值得期待？
王启鸣教授：在EGFR-TKI耐药后的治疗策略探索中，基于免疫检查点抑制剂的联合疗法展现出了令人瞩目的潜力。在早期研究阶段，EGFR-TKI与免疫治疗的一线联合策略未能取得预期效果，并且带来了较严重的副作用。这导致免疫治疗一度被视为EGFR突变晚期患者的禁忌。但在EGFR-TKI耐药后的治疗中，我们观察到了一些有趣的现象和突破性进展：在EGFR-TKI耐药后，患者的PD-L1表达呈现升高趋势。同时，PD-L1高表达患者对EGFR-TKI更容易产生耐药性。这一发现为EGFR-TKI耐药与PD-1/PD-L1通路之间的潜在联系提供了线索，也为免疫检查点抑制剂在耐药后的应用提供了理论基础。
然而，单纯使用PD-1/PD-L1抑制剂的效果并不理想。基于此，研究者们开始探索更复杂的联合治疗策略。其中，IMpower150研究作为一项著名的临床试验，首次证实了免疫治疗、化疗和抗血管生成药物的四药联合方案（阿替利珠单抗、贝伐珠单抗、卡铂和紫杉醇）对EGFR-TKI耐药患者的获益[2]。这一发现为后续相关研究指明了方向。随后的一系列研究，如ORIENT-31临床试验，进一步验证了这一策略的有效性。ORIENT-31研究结果显示，信迪利单抗联合贝伐珠单抗和化疗的四药联合方案在EGFR-TKI耐药后的EGFR突变NSCLC患者中表现出良好的抗肿瘤活性和安全性，并因此获得了NMPA的适应症批准[3]。这标志着PD-1抑制剂、抗血管生成药物和化疗的四药联合方案成为首个被证实可为EGFR-TKI耐药后EGFR突变非鳞状NSCLC患者带来显著获益的治疗方案。
此外，我国自主研发的抗血管生成药物安罗替尼联合PD-1/PD-L1抑制剂作为晚期NSCLC二线治疗的相关研究也取得了积极结果。最近，HARMONi-A研究进一步探索了依沃西单抗联合化疗（培美曲塞+卡铂）用于EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变晚期NSCLC患者的效果，该研究在无进展生存期（PFS）方面取得了显著获益[4]。综合当前研究结果，我们可以看到几个值得关注的趋势和未来研究方向：①化疗联合抗血管生成药物和免疫治疗的三联策略，不仅适用于NSCLC，也可能适用于SCLC；三联治疗策略的优势在于其普适性，不需要区分特定的患者亚群，为EGFR-TKI耐药后的广泛人群提供了新的治疗选择。②新型双特异性抗体、新型免疫疗法等的开发和应用，为免疫治疗策略的优化提供了新的可能性。
Q3. 在精准治疗时代，预测生物标志物是探索的热点。请您谈谈，在晚期NSCLC领域，除了目前常规用于指导免疫治疗的生物标志物，还有哪些生物标志物有望指导未来的精准免疫治疗？
王启鸣教授：在晚期NSCLC免疫治疗领域，生物标志物的研究一直是学界关注的焦点。其中，PD-L1表达无疑是目前最广泛认可的预测生物标志物。然而，与EGFR或ALK突变对靶向治疗的高度预测性不同，PD-L1表达对免疫治疗效果的预测更多体现为一种群体层面的趋势，而非个体水平的精确预测。PD-L1表达作为预测指标的局限性主要体现在其阴性预测值和阳性预测值均不如EGFR突变对靶向治疗的预测那样准确。这意味着，PD-L1表达阴性的患者仍有可能从免疫治疗中获益，而表达阳性的患者也不一定能确保治疗有效。这种不确定性使得PD-L1表达在临床应用中面临挑战。
除PD-L1外，其他潜在的生物标志物如肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星高度不稳定性（MSI-H）等，也存在各自的局限性。这些标志物要么适用人群过少，要么预测效率不及PD-L1，因此尚未能广泛应用于临床实践。
鉴于现有生物标志物的局限性，学界正在积极探索新的预测指标。其中，肿瘤新生抗原（neoantigen）和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）等新兴生物标志物引起了研究者的关注。这些标志物可能为我们提供更全面的免疫微环境信息，从而更准确地预测免疫治疗效果，有望成为免疫治疗反应的有力预测指标。此外，液体活检技术的发展为从血液中检测潜在标志物提供了新的可能性。这种非侵入性的检测方法不仅可能带来更便捷、更实用的预测手段，还有望实现动态监测，为临床决策提供及时、精确的指导。
然而，我们必须认识到，免疫系统的复杂性远超过单一的分子靶点。免疫治疗涉及的是一个复杂的网络系统，而非像靶向治疗那样针对单一通路。这种复杂性使得寻找高度准确的预测标志物变得极具挑战性。未来的研究方向可能需要从两个方面着手：①继续深入探索和优化免疫治疗生物标志物，提高预测的准确性和普适性。这可能涉及多种标志物的组合应用，或开发新的综合评分系统。②致力于提升免疫治疗药物本身的安全性和有效性。新一代免疫检查点抑制剂、双特异性抗体等新型免疫治疗药物的开发，有望在提高疗效的同时降低不良反应。
总的来说，尽管目前的生物标志物在预测免疫治疗效果方面仍存在局限性，但随着研究的深入和新技术的应用，我们有理由期待，在不久的将来能够开发出更为精确和实用的预测工具。这将有助于实现晚期NSCLC患者的精准免疫治疗，为患者提供更加个体化和有效的治疗策略，最终改善患者的预后和生活质量。
[1]Yang, C., et al., EHMT2-mediated transcriptional reprogramming drives neuroendocrine transformation in non–small cell lung cancer. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2024. 121（23）: p. e2317790121.
[2]Nogami, N., et al., IMpower150 Final Exploratory Analyses for Atezolizumab Plus Bevacizumab and Chemotherapy in Key NSCLC Patient Subgroups With EGFR Mutations or Metastases in the Liver or Brain. J Thorac Oncol, 2022. 17（2）: p. 309-323.
[3]Lu, S., et al., Sintilimab plus chemotherapy for patients with <em>EGFR</em>-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer with disease progression after EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy （ORIENT-31）: second interim analysis from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet Respiratory Medicine, 2023. 11（7）: p. 624-636.
[4]Zhang, L., et al., Ivonescimab combined with chemotherapy in patients with EGFR-mutant non-squamous non-small cell lung cancer who progressed on EGFR tyrosine-kinase inhibitor treatment （HARMONi-A）: A randomized, double-blind, multi-center, phase 3 trial. Journal of Clinical Oncology, 2024. 42（16_suppl）: p. 8508-8508.
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