胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，2020年新诊断患者达100万例，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一，2020年死亡768000例1，胃癌在亚洲更为常见，占全球新诊断病例的75%2，在中国、韩国和日本尤其值得关注3-5。在免疫疗法引入之前，晚期人表皮生长因子受体2 (HER2)阴性(即HER2阴性)患者将化疗作为一线治疗的标准治疗。患者中位总生存期不超过12个月。免疫检查点抑制剂，如抗程序性细胞死亡蛋白1/程序性死亡配体1 (PD-1/PD-L1)抗体，使许多类型实体瘤的标准治疗模式发生了转变6。目前免疫治疗在胃癌一线治疗中的价值已经得到了充分的展现，国内外指南都已将PD-1单抗联合化疗作为胃癌一线标准治疗方案，胃癌治疗格局也因此发生着翻天覆地的变化。
值此机会，本期特分享一例由徐舟教授点评的“晚期多发转移性胃癌治疗”病例，应用替雷利珠单抗联合化疗治疗后肿瘤明显缩小，疗效评估持续部分缓解，肿瘤控制效果显著，PFS（无进展生存期）已超17个月。
患者基本情况及入院检查
基本情况：男，64岁，因“双颈部、双腋下多发淋巴结肿大1月余”于2023年2月1日就诊。
查体：双颈部、双腋下可触及数枚肿大淋巴结，最大者约2.5cm，质韧，无触痛，活动度可，余浅表淋巴结未触及肿大。其他无特殊。
彩超：提示双侧颈部、双腋下多发淋巴结增大，最大者约2.5x2cm，考虑淋巴瘤待除外。
CT显示：左锁区、左侧腋下淋巴结肿大，考虑转移；双肺多发结节，考虑多发转移可能，左肺下叶实变影，请结合临床体征，必要时穿刺活检；双肺肺气肿；左肺及右肺中叶炎性改变；肝内多发结节及团块，肝胃间隙淋巴结增大。
病理及免疫组化结果：2月7日左腋下淋巴结穿刺活检，病理结合免疫组化提示腺癌。
PET/CT：2023年2月14日PET/CT提示，多发转移，左锁区、左腋下、肝胃间隙、肝门区、胰腺后方、左侧膈脚后方、腹主动脉周围多发淋巴结转移，肝脏多发转移，双肺多发转移，左肺下叶后基底段代谢增高肿块，贲门壁增厚并代谢增高，建议结合病理；左肺胸膜下炎性改变，双肺多发肺大泡，双肺门及纵膈内多发陈旧性淋巴结，前列腺增生并钙化，椎体骨质增生，L2-3,L3-4,L4-5椎间盘膨出。
综合以上考虑淋巴瘤排除，2023年2月16日就诊消化内科
行胃镜：距门齿约40cm贲门及胃体上部小弯见不规则肿物生长，表面溃烂不平，覆污苔。
胃镜活检病理提示：贲门中低分化腺癌：HER-2（2+），pMMR；临床分期IV期。
治疗过程及相应疗效评估
2023年2月20日开始给予替雷利珠单抗联合SOX4个周期治疗；
2024年4月26日复查CT评估PR：贲门胃壁稍厚，前列腺钙化，左侧锁区、双侧腋下淋巴结缩小，双肺多发结节缩小，部分未见显示，左肺下叶实变缓解，左肺上叶舌段新增炎性改变；扫描层面内肝脏肿块部分缩小，较2023-2-4日 CT 片，疗效评估PR。余未见明显变化。
继续行替雷利珠单抗联合SOX4个周期治疗；
2023年7月25日复查CT持续PR：显示较4月26日CT肝内结节及肿块较前缩小，余未见显著变化，持续PR
后继续行替雷利珠单抗联合替吉奥维持治疗至今；
CT复查结果显示持续PR：与2023年7月25日CT比较，肝内结节及肿块较前缩小，盆腔积液消失，余未见显著变化。最近一次疗效评估为2024年5月24日，持续PR，至今仍未见复发迹象。
安全性：用药期间消化道反应2级，对症治疗好转。精神、饮食可，体重无明显变化。
肿瘤标志物均较入院时明显改善
本期特邀专家——徐 舟 教授
硕士学位，多年从事消化道肿瘤内科治疗
北京癌症防治学会消化道肿瘤精准治疗专业委员会委员
山西省老年医学学会MDT专业委员会总干事
山西省药理学会药物临床试验专业委员会委员
山西省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会委员
山西省抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会委员
山西省抗癌协会大肠癌专业委员会委员
山西省老年医学学会社区卫生分会第一届委员会常务委员
山西省老年医学学会基层卫生分会常务委员
山西省妇幼保健协会孕产康复及老年医养/康养专业委员常务委员医学分会康复医学专业委员会常务委员
山西省专家学者协会康复医学专业委员会常务委员
专家点评
中国作为胃癌负担最为沉重的国家之一，晚期胃癌患者5年生存率不足10%。且我国胃癌患者具有分期晚、肿瘤负荷大、异质性强及预后差等特点，亟需更丰富、更有效的治疗手段进一步改善预后。以一线治疗为例，氟尿嘧啶类为代表的化疗作为基石型手段仅能为广大患者带来十分有限的生存获益，但胃癌一线治疗又是治疗的关键环节，需以尽可能久地延缓疾病进展，将患者“保留”在前线的治疗阶段为首要治疗目标。
免疫治疗时代的到来给肿瘤患者带来了新的希望，多种实体肿瘤经过化疗和免疫的联合治疗取得了较好的结果，为晚期胃癌治疗带来了突破。免疫联合化疗目前已成为指南推荐的晚期一线胃癌标准治疗。其中，替雷利珠单抗作为一种新型抗PD-1单克隆抗体，以其高亲和力和独特的Fc段改造，展现出了减少T细胞耗竭的潜力。RATIONALE-305研究7是一项全球多中心的Ⅲ期、随机对照临床研究，验证了替雷利珠单抗联合化疗治疗局部晚期不可切除/转移性胃癌的疗效及安全性，也于近期发表在BMJ杂志上。
在RATIONALE-305研究中，我们在替雷利珠单抗联合化疗组的OS曲线上观察到了更为显著的“长拖尾”现象，而这与一线治疗带来的更好缓解和治疗响应密不可分。全人群和PD-L1高表达人群的2年DoR率分别达到30%和40%，这意味着接受替雷利珠单抗联合化疗治疗，一旦缓解持久有效，在全人群中有近1/3的缓解患者，而在PD-L1高表达人群中更是有近40%的缓解患者，在治疗2年后仍然保持着肿瘤退缩状态，进一步延长了一线治疗的获益时长，从而延缓疾病进展，为最终OS的延长奠定坚实基础。这种持久的缓解，也为患者争取了后续治疗更多可能的机会。
该病例明确诊断后给予替雷利珠单抗联合SOX方案8个周期，后继续使用替雷利珠单抗联合替吉奥维持治疗至今，多次疗效评估显示持续PR，目前PFS已超17个月，同时肿瘤标志物持续得到下降，提示替雷利珠单抗联合化疗可以为晚期胃癌带来长期缓解，疾病长期无进展，并且安全性好，充分彰显了免疫治疗联合化疗可以给胃癌带来更多获益，也让替雷利珠单抗联合化疗使用的长拖尾效应在实际临床中得到验证，可以让患者有质量的生存，希望未来以替雷利珠单抗联合化疗为代表的免疫联合化疗在未来能够给更多胃癌患者带来长期获益。
1.Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2021;71:209-49. doi:10.3322/caac.21660.
2.GLOBOCAN. Population fact sheet: Asia. World Health Organization. 2020. https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/935-asia-fact-sheets.pdf (accessed 27 June 2023).
3.Cao W, Chen HD, Yu YW, Li N, Chen WQ. Changing profiles of cancer burden worldwide and in China: a secondary analysis of the global cancer statistics 2020. Chin Med J (Engl) 2021;134:783-91. doi:10.1097/CM9.0000000000001474.
4.GLOBOCAN. Population fact sheet: Japan. World Health Organization. 2020. https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/392-japan-fact-sheets.pdf (accessed 27 June 2023).
5.GLOBOCAN. Population fact sheet: Republic of Korea. World Health Organization. 2020. https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/410-korea-republic-of-fact-sheets.pdf (accessed 28 June 2023).
6.Catenacci DV, Chao J, Muro K, et al. Toward a treatment sequencing strategy: a systematic review of treatment regimens in advanced gastric cancer/gastroesophageal junction adenocarcinoma. Oncologist 2021;26:e1704-29. doi:10.1002/onco.13907.
7.Qiu MZ, et al., Tislelizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy as first line treatment for advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: RATIONALE-305 randomised, double blind, phase 3 trial. BMJ. 2024 May 28;385:e078876.
排版编辑：肿瘤资讯-高惠
下期预告
一例胃癌肝转移患者经化疗联合替雷利珠单抗治疗后转化成功并达到pCR，两年余未复发
往期回顾：
【胃癌】转“胃”为安——一例转移性胃癌患者经替雷利珠单抗联合SOX治疗后成功转化达到病理完全缓解
【胃癌】救难“介胃”，白鱼“入”舟——一例转移性胃癌患者经替雷利珠单抗联合介入后达到完全缓解并长期获益
【胃癌】胃”来可期：一例HER2阳性胃癌患者围术期应用替雷利珠单抗联合方案达到病理完全缓解并长期获益
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