对于结直肠癌肝转移患者，治疗的目的为达到无疾病证据状态（NED），然而对于初始无法达到NED的患者，可考虑通过转化治疗进行转化，追求局部处理帮助患者达到更好的预后。本期望岳谈分享一例72岁乙状结肠癌患者，经贝伐珠单抗联合两药化疗后成功转化手术，复发后历经多线治疗，其中，贝伐珠单抗+TAS-102的联合方案帮助患者长期获益至今。特邀台州市第一人民医院陈莉莉教授进行点评。
教授，台州医院 胃肠外科 副主任医师
台州市211人才
主持及主参省市级课题10余项、发表论文30余篇
获“胃肠肿瘤综合治疗病例比赛”浙江赛区第一名
获“第六届天一杯腹腔镜胃癌手术视频大赛”第一名
2022年美敦力结直肠手术视频挑战赛“全国十强”
基本信息
患者男，72岁，乙肝病毒携带者。
诊疗经过
2019-04-05，患者因“腹痛腹胀伴肛门停止排气、排便2天”来就诊。体格检查示腹部膨隆，全腹压痛，无反跳痛及肌紧张。
腹部CT示：乙状结肠癌伴梗阻，盆腔、腹腔、后腹膜多发淋巴结显示，考虑转移。
MDT讨论：肠梗阻保守治疗同时争取患方意见是否同意放置支架；肠镜支架置入同时取活检明确病理及基因状态；根据基因检测状态选择适合的化疗方案；全身肿瘤负荷做进一步评估。
肠镜下支架植入，病理示低分化腺癌。
PET-CT示：1.乙状结肠肠壁明显增厚，内见支架影，糖代谢增高，考虑肠癌（局部向外侵犯）；2. 肝脏多发结节，右下腹腔、盆腔、腹膜后区多发淋巴结，糖代谢增高，考虑转移瘤；3. 全身所见骨髓弥漫性糖代谢增高，考虑骨髓增生性改变；4. 纵隔数个淋巴结，密度偏高，考虑炎性增生。
图1. 基线PET-CT
NGS检测提示KRAS突变，NRAF、BRAF野生型；MSS型。
2019-04-15、05-06、06-27、07-17，行CapeOx+贝伐珠单抗治疗4周期。
疗效评估：PR。
不良反应评估：轻度皮疹。
图2. 2019-08-15 疗效评估：PR
2019-08-25 患者突发心梗住院，反复低血钾，多次心脏支架手术。
2020-8-20 患者再次就诊，肝脏MRI示新发2处转移瘤。腹部CT示腹盆腔腹膜后淋巴结较前增大，盆腔组小肠部分受累。
图3. 2020-08-20，患者新发2处肝脏转移瘤
图4. 2020-08-20 腹部CT
MDT讨论：原发部位乙状结肠癌进展，肝脏转移瘤新发，考虑此前化疗治疗疗效较好，继续采取化疗。
2020-09-01、09-22、10-13 行奥沙利铂+雷替曲塞+贝伐珠单抗治疗3周期。
2021-01-14 复查PET-CT，对比2019-04-13本院PET/CT前片：1、乙状结肠肠壁增厚（较前改善）， 内见支架影，糖代谢较前降低；2、肝脏结节（较前缩小或消失），右下腹腔、盆腔、腹膜后区多发淋巴 结（消失），糖代谢未显示增高；3、全身所见骨髓弥漫性糖代谢增高，考虑骨髓增生性改变；4、两侧颈部、纵隔多发淋巴结显示， 颈部淋巴结较前增大，糖代谢增高，考虑炎性增生可能性大。
图5. 2021-01-14 复查PET-CT
MDT讨论：腹腔镜乙状结肠根治；肝脏RFA。
根治术后病理提示，肠溃疡型中分化腺癌伴淋巴结反应性增生（24枚）。
2021-02-15、03-06、03-27、04-17、05-09行奥沙利铂+雷替曲塞+贝伐珠单抗治疗5周期，期间出现手足麻木刺痛严重。
后采取贝伐珠单抗维持治疗约半年，期间复查肿瘤指标、胸腹部CT均无复发征象，后停药。
2022-05-04，肿瘤复发，复查CEA 12ng/ml，CA-199 123U/ml
图6. 2022-05-04 PET-CT
MDT讨论：肝转移瘤不可切除，考虑采取转化治疗，方案为伊立替康+贝伐珠单抗治疗3周期
2022-07-18 复查，CEA正常，CA-199 62U/ml；PET-CT对比前片，右肝占位已消失，尾状叶占位较前缩小，糖代谢较前降低。
图7. 2022-07-18 PET-CT
2022-7-23 行肝转移瘤切除术，术后病理示肝转移瘤（结合病史考虑结肠癌转移性）。
2022-08-15、09-06、09-27、10-17，行贝伐珠单抗治疗4周期。
2022-11-07行肝脏增强MRI示：肝脏多发占位，结合前片及病史，考虑肝转移瘤；右肺下叶占位，考虑转移瘤，大小约40mm×33mm。CEA 36 ng/ml，CA-199 945 U/ml。
图8. 2022-11-07 增强MRI
MDT讨论：结肠癌术后肺转移（新出现），不可切除；肝转移瘤复现，可射频消融；新冠感染，一般情况差，考虑采取TAS-102联合贝伐珠单抗进行姑息治疗。
2022-11-12开始使用贝伐珠单抗+TAS102，期间未规律化疗，未复查。
2023-05-02复查，肝转移瘤 PR，肺转移瘤大PR；CEA 4.2 ng/ml ，CA-199 22.6 U/ml。
图9 .2023-05-02 复查
MDT讨论：患者接受贝伐珠单抗+TAS-102姑息治疗后，肿瘤退缩＞70%，考虑对肝转移瘤行射频消融；术后继续贝伐珠单抗+TAS-102。
2023-5-16行肝转移瘤射频消融术，术后继续使用贝伐珠单抗+TAS102。
2023-09-05 复查，CEA 3.8 ng/ml ，CA-199 20.2 U/ml。
图10. 2023-09-05 复查
治疗小结
专家点评
台州市第一人民医院肿瘤内科主任
浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会常委
浙江省医学会肿瘤化疗生物治疗专委会常委
浙江省医师协会肿瘤精准治疗专业委员会常委
浙江省医学会肿瘤营养专委会常委
浙江省康复协会肿瘤专委会常委
浙江省抗癌协会肿瘤转移专业委员常委
浙江省抗癌协会大肠癌专委会委员
浙江省免疫不良反应监测中心血液系统组委员
浙江省靶向治疗技术指导中心委员
台州市抗癌协会肿瘤精准治疗专委会主任委员
台州市抗癌协会头颈肿瘤专委会副主任委员
台州市抗癌协会肺癌专委会副主任委员
台州市抗癌协会肿瘤内科专委会副主任委员
台州市医学会血液病分会副主任委员
台州市医学会放化疗生物治疗专业委员会副主任委员
该患者是因急性肠梗阻起病的乙状结肠癌患者，诊断时已伴随盆腔、腹腔、肝脏等多发转移，根据对患者全面评估，初始无法达到NED，但是考虑到原发灶存在梗阻，因此采取了局部的支架植入，以及贝伐珠单抗联合两药化疗的转化治疗。此方案起到了很好的疗效，很快达到PR，帮助患者实现转化。转化成功后进行了原发灶切除。
后续治疗中，患者的转移灶多次发生疾病进展，进展后采用了跨线、序贯抗血管联合化疗治疗，每一线治疗都达到了尚可的疗效，但获益时间逐渐缩短，中间也出现并发症。三线治疗采取贝伐珠单抗+TAS-102的方案，患者自2022年接受治疗至今，持续获益。
该病例提示对于原发灶有症状的患者，即使无法达到NED，也需要进行局部处理，处理策略包括切除、支架植入、局部造瘘等，该患者接受了支架植入，经过系统治疗后进行了切除。
此外，考虑到该患者存在KRAS G12c突变，因此选择了基于抗血管的多线治疗。在老年患者中，应密切关注抗血管治疗的不良反应，特别是对于血栓、支架植入部位穿孔等不良反应的预防和管理。该患者曾经历心梗，后线的抗血管治疗使用需全面评估可能出现的并发症。
在结直肠癌的三线及以后治疗中，此前权威指南推荐方案包括瑞戈非尼、呋喹替尼、TAS-102等，在2024版CSCO指南更新中，基于SUNLIGHT研究中取得的结果，PFS 5.6个月，OS 10.8个月[1]，在三线及以后治疗中新增了TAS-102+贝伐珠单抗的I级推荐(1A类证据)[2]。在该患者的治疗中，TAS-102+贝伐珠单抗的方案也取得了较长时间的获益，该方案的使用值得肯定。对于该类患者，需评估患者基础状况、PS情况、经治方案等，制定三线及以后的治疗方案。
本病例患者前线接受了抗血管生成治疗，三线接受贝伐珠单抗+TAS-102治疗，后续可考虑再次进行动态基因检测，判断是否存在少见靶点可指导治疗，局部治疗和全身治疗结合，此外也同样需要关注抗血管治疗为患者带来的不良反应管理。
[1] Prager G W, Taieb J, Fakih M, et al. Trifluridine–tipiracil and bevacizumab in refractory metastatic colorectal cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 388(18): 1657-1667.
[2] CSCO结直肠癌诊疗指南（2024版）
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