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寻根溯源丨ETV6::CHIC2融合基因AML：这些诊断“陷阱”，你遇到过吗？

07月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年7月22日，Hematology报道了一则罕见的急性髓系白血病（AML）伴ETV6::CHIC2融合基因和嗜碱性粒细胞增多的病例。通过形态学筛查、精确免疫分型、荧光原位杂交（FISH）分析和RNA转录组测序等方法，最终确诊为AML伴ETV6::CHIC2融合基因，而非FIP1L1::PDGFRA融合基因。与常见的AMLAML亚型不同，该患者的骨髓中出现了大量的嗜碱性粒细胞，这为诊断带来了挑战^[1]。今天就与大家分享探讨，一起避开ETV6::CHIC2融合基因AML诊断“陷阱”。

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病例介绍：拨开AML诊疗迷雾，罕见融合基因发挥关键作用

患者，女，48岁，因“急性髓系白血病（AML）”于2023年4月就诊。

患者于2023年4月出现白细胞增多（白细胞计数46.95 × 10⁹/L）、贫血（红细胞2.55 × 10¹²/L，血红蛋白73g/L）和血小板增多（血小板690 × 10⁹/L）。患者同时伴有发热（体温最高38.0°C）和偶发性咳嗽。入院后实验室检查显示乳酸脱氢酶（LDH）469.1U/L（参考范围：120~250U/L），α-羟基丁酸脱氢酶（HBDH）385U/L（参考范围：72~182U/L）和C反应蛋白（CRP）24.71mg/L（参考范围：0~3.0mg/L）。

骨髓检查：骨髓象显示增生活跃，髓系与红系比例为10.86:1，原始细胞比例为35.5%，并可见较高比例的嗜碱性粒细胞（4%）和中性粒细胞（33.5%）。骨髓中的原始细胞形态中等，呈圆形或类圆形，染色质呈块状且相对致密，核仁单个或不明显，与“淋巴样”外观相似。同时，部分粒细胞胞浆颗粒减少，核分化异常（图1A）。外周血涂片显示白细胞增多，包括嗜碱性粒细胞（24%）和中性粒细胞（21%）（图1B）。

免疫表型分析：流式细胞术显示，异常细胞主要表达CD33、CD13、CD123、CD9和CD38，部分表达CD7、CD117、CD34、CD11b、CD11c、CD200、HLA-DR和CD25，髓过氧化物酶阴性。值得注意的是，部分细胞侧向散射光增强（gateR5：蓝色区域）（图1C），并表达CD34、CD7、HLA-DR、CD123、CD117、CD33和CD200。

细胞遗传学分析：染色体显带技术显示核型为46,XY,t(4;12)(q12;p13)（图1D）。ETV6/RUNX1双色易位探针显示中期细胞中存在ETV6基因重排（图1E）。

FISH检测：采用FIP1L1/CHIC2/PDGFRA探针进行FISH检测，结果显示94%的细胞中存在1个红/绿融合信号和1个绿色信号（正常信号模式为2个绿色信号），提示4q12位点存在断裂点，初步估计为FIP1L1::PDGFRA基因重排，但信号模式难以确认（图1E）。

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图1：本例患者的病理检查结果。图中包括骨髓和外周血的细胞形态学分析（A、B），免疫表型分析（C），核型分析（D）以及基因重排分析（E）。结果显示患者存在髓母细胞（假淋巴细胞）增多，嗜碱性粒细胞增多，染色体易位t(4;12)(q12;p13)，并伴随ETV6基因重排和4q12断裂。

基因检测：30种AML相关融合基因检测均为阴性，而全转录组测序发现ETV6::CHIC2融合基因，变异水平为II级。二代测序（NGS）检测发现ASXL1、TET2和ZRSR2基因突变。根据欧洲白血病网络（ELN）专家组建议，存在ASXL1、EZH2、RUNX1、SF3B1、SRSF2、STAG2、U2AF1和/或ZRSR2基因突变的病例应归类为伴有骨髓增生异常相关基因突变的AML。这些突变预后不良。

综上所述，基于该患者的临床表现、骨髓象、免疫表型、细胞遗传学和基因检测结果，该患者最终确诊为“AML伴ETV6::CHIC2融合基因”。确诊后，该患者接受了维奈克拉和地西他滨联合治疗方案，并取得了良好的疗效：骨髓形态学达到完全缓解，原始细胞比例降至1.5%。

寻根溯源：下一代NGS深度测序，全基因组检测实现精准诊断与分型

t(4;12)(q11-12;p13)是一种罕见的染色体易位，常与AML相关。该易位导致ETV6基因与4q12区域的基因（如CHIC2、FIP1L1和PDGFRA）发生融合。

临床表现方面，t(4;12)(q11-12;p13)AML患者常伴有嗜碱性粒细胞增多，这与其他类型的AML（如伴有PDGFR重排的AML）不同，后者通常表现为嗜酸性粒细胞增多。

准确诊断t(4;12)(q11-12;p13)AML至关重要，后续可指导治疗决策的制定。传统的细胞遗传学技术（如染色体核型分析）可以识别t(4;12)易位，但无法确定涉及的具体基因。FISH技术可以检测常见的融合基因，如ETV6::PDGFRA，但对于罕见的融合基因，如ETV6::CHIC2，则可能出现假阳性或无法明确诊断。

为了克服这些限制，二代测序技术（NGS）已成为诊断t(4;12)(q11-12;p13)AML的有效工具。NGS可以精确定位断点并识别融合基因的伙伴基因，即使是罕见的融合基因。在临床上，如果怀疑患者患有t(4;12)(q11-12;p13)AML，建议进行NGS检测以明确诊断。准确诊断融合基因对于指导靶向治疗和化疗方案的选择至关重要。

小结：抽丝剥茧，精准破局：推动AML个体化治疗的发展

本文报道了一则罕见的伴有ETV6::CHIC2融合基因的AML病例，强调了罕见基因融合在AML诊断和治疗中的重要性，并强调了NGS在AML精准诊疗中的应用价值。

AML是一组异质性强的血液系统恶性肿瘤，其特征是骨髓中异常髓系母细胞的增殖和积累，抑制了正常造血功能。细胞遗传学和分子生物学异常，如基因突变和融合基因，是AML发病机制中的关键因素，并对疾病的诊断、预后分层和治疗决策制定至关重要。

ETV6::CHIC2融合基因是一种罕见的AML相关基因异常，由4号染色体和12号染色体易位导致。该融合基因的存在通常提示AML患者预后不良，需要积极采取治疗干预措施。然而，由于其罕见性以及与其他4q12区域基因融合的相似性，ETV6::CHIC2融合基因容易被常规细胞遗传学和FISH检测方法漏诊或误诊。

相比之下，NGS技术能够对基因组进行更全面和深入的分析，可以准确识别包括罕见融合基因在内的多种基因异常，为AML的精准诊断和分型提供更可靠的依据。

总之，该病例提示，对于疑似伴有t(4;12)(q11-12;p13)易位的AML患者，尤其是缺乏典型分子标志物或FISH检测结果不明确的患者，应积极考虑NGS检测以明确诊断，并指导后续的个体化治疗方案制定。

考一考你

在诊断伴有t(4;12)(q11-12;p13)易位的AML时，以下哪种检测方法最能准确识别ETV6::CHIC2融合基因？

A.染色体核型分析
B.FISH检测
C.RT-PCR
D.二代测序（NGS）

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参考文献

[1] MA L, YUE Y, ZHANG X, et al. Acute myeloid leukemia with ETV6::CHIC2 fusion gene: 'Pitfalls' in diagnosis [J]. Hematology, 2024, 29(1): 2381170.

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin