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疗效“再升级”，CLL2-BAAG研究表明基于ctDNA的临床监测可改善CLL临床预后

07月25日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种进展缓慢的B淋巴细胞增殖性肿瘤，在CLL的临床治疗中，微小残留病灶（MRD）评估对预后判断和治疗决策至关重要。循环肿瘤DNA（ctDNA）分析作为一种新兴的MRD评估方法，具有潜在优势。近期，来自德国科隆大学医学院的学者在Blood杂志上在线发布了一项II期临床研究^[1]，评估了MRD指导的阿可替尼、维奈克拉和奥妥珠单抗三联疗法治疗复发/难治性（R/R）CLL的长期疗效，并探讨了ctDNA分析在早期检测疾病复发中的价值。同时，莫纳什大学学者Stephen Opat教授针对该研究发布了同期述评^[2]。【肿瘤资讯】将相关内容进行了整理，以飨读者。

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精准治疗时代，ctDNA监测有望成为R/R CLL治疗后新的预后指标

靶向药物的出现极大改善了CLL患者的预后，但R/R CLL患者，尤其是接受BTK抑制剂和/或BCL2抑制剂（如维奈克拉）治疗后复发的患者，仍面临治疗挑战。CLL2-BAAG研究是一项多中心、研究者发起的II期临床试验，评估了阿可替尼、维奈克拉和奥妥珠单抗三联疗法在R/R CLL患者中的安全性和有效性。本研究采用MRD指导的治疗方法，旨在最大程度地提高疗效并减少不必要的治疗。

既往研究表明，ctDNA检测可以作为一种非侵入性的方法，用于监测CLL患者的疾病动态和预测复发。因此，CLL2-BAAG试验也纳入了ctDNA分析，以评估其在早期检测分子和临床复发方面的价值，并探索其与传统流式细胞术（FCM）检测相比的优势。

本研究旨在通过长期随访监测，进一步评估阿可替尼、维奈克拉和奥妥珠单抗三联疗法在R/R CLL患者中的长期疗效和安全性，并探讨MRD指导下的治疗与ctDNA检测在优化治疗决策和改善患者预后方面的作用。

最新研究揭示，MRD监测联合ctDNA分析，可进一步优化R/R CLL治疗

该项多中心、研究者发起的II期临床试验（CLL2-BAAG），共纳入46例R/R CLL患者（其中1例患者被排除在完整的分析集之外）。患者既往治疗的中位数为1次（范围为1-4），18例患者（40%）在纳入本研究之前已经接受过BTK抑制剂和/或维奈克拉。

研究中，患者接受MRD指导的治疗方案：阿可替尼、维奈克拉和奥妥珠单抗联合治疗，可选择苯达莫司汀进行预处理。通过FCM和ctDNA分析（患者特异性VDJ重排和CLL相关突变）定期监测MRD水平。主要终点为达到不可检测的微小残留病变（uMRD）的患者比例，次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、安全性以及ctDNA分析的预测价值。

本研究中位随访时间为36.3个月。主要疗效分析所示，患者在最终再分期时（三联疗法治疗约6个月后）外周血uMRD率为75.6%，经过维持治疗后，最佳uMRD率可达93.3%。值得注意的是，既往“接受过BTKi/维奈克拉治疗患者”以及“接受过BTKi/维奈克拉治疗且合并TP53突变的患者”均获得了极高的uMRD率，分别为94.4%和92.9%。

Stephen Opat教授在述评中强调^[2]，“MRD指导的治疗方法能够根据患者的个体反应调整治疗持续时间，实现个体化治疗。患者的中位治疗时间为14.7个月，但存在较大差异，反映出患者之间不同的缓解模式。”

ctDNA分析结果表明，与单独使用FCM相比，联合ctDNA检测能够更早地发现分子复发，尤其是在伴有淋巴结残留的患者中。Stephen Opat教授认为^[2]，“本研究中ctDNA检测的灵敏度受到‘仅检测变异多样性连接重排（VDJ）’以及‘CLL相关微量突变’的限制。采用更先进的技术，对更广泛的反复突变基因进行检测，可以实现更高的灵敏度。然而，在将缓解深度提高至10^-4的益处与组合疗法可能带来的潜在风险之间权衡，对于非常低水平的MRD阳性（<10^-6）的临床意义仍有待确定。”

研究者说

CLL2-BAAG试验的长期随访数据证实，阿可替尼、维奈克拉和奥妥珠单抗三联疗法对R/R CLL具有显著疗效，3年PFS和OS分别为85.0%和93.8%。尽管这项研究规模较小，仅纳入46例患者，且为单臂研究，但Stephen Opat教授在述评中强调^[2]该研究结果是十分重要的发现：本研究在复发患者中采用了限时三联疗法，纳入了大量既往接受过新型药物治疗的患者，并使用MRD监测来指导治疗持续时间。外周血uMRD的监测时间点亦开展得十分迅速，中位监测时间仅为5.4个月。此外，大约90%的患者在治疗开始后12个月内达到uMRD。

另外，Stephen Opat教授表示^[2]，对于CLL患者，最重要的考虑因素之一是疾病控制的持续时间。对于大多数患者来说，在没有竞争性的发病或死亡原因的情况下，MRD的持续监测将预测临床疾病的最终进展，其时间取决于治疗缓解深度和CLL动力学。总之，本研究在以下两个方面提供了一定的指导：

CLL个体化治疗：CLL患者的疾病生物学和动态差异很大，尤其是在R/R 患者群体中。本研究采用的MRD指导的治疗方法，可以根据患者的个体反应调整治疗持续时间，避免过度治疗或治疗不足，在实现深度缓解的同时，最大程度降低了毒性和耐药突变的风险。
ctDNA的价值：本研究结果支持ctDNA可作为FCM的有效补充，用于早期检测分子复发，尤其是在伴有淋巴结残留和/或高危疾病特征的患者中。ctDNA检测可能有助于更早地识别出高危患者，并及时调整治疗方案。

但需要注意的是，本研究样本量相对较小，ctDNA分析的随访时间有限，难以进行ctDNA与PFS或OS的相关性分析。此外，本研究中ctDNA检测的敏感性可能低于新一代测序（NGS）等方法。总之，CLL2-BAAG试验为R/R CLL治疗提供了新的思路，强调了个体化治疗和ctDNA监测的重要性。随着研究的深入，ctDNA检测有望在CLL精准治疗和个体化管理中发挥更大的作用。

参考文献

[1] FüRSTENAU M, GIZA A, WEISS J, et al. Acalabrutinib, venetoclax, and obinutuzumab in relapsed/refractory CLL: final efficacy and ctDNA analysis of the CLL2-BAAG trial [J]. Blood, 2024, 144(3): 272-82.
[2] OPAT S. Treatment of relapsed CLL "in the BAAG"? [J]. Blood, 2024, 144(3): 243-4.

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

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