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艾托齐击加倍安心|艾托组合抗体点亮晚期鼻咽癌治疗新希望

2024年07月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

由中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头组织并开展的艾帕洛利托沃瑞利单抗（以下简称“艾托组合抗体"，研发代号QL1706）治疗晚期实体瘤患者的Ia/Ib期临床研究，是首个抗PD-1和CTLA-4的双功能组合抗体——艾托组合抗体的首次人体大型I期临床研究。研究证实，艾托组合抗体在多个实体瘤中展示出令人兴奋的抗肿瘤活性，尤其是在晚期鼻咽癌队列中，表现出具有前景的、持久的临床疗效。有望开创免疫治疗新格局，为晚期鼻咽癌患者带来更多治疗选择。

张力

教授、主任医师、博士生导师

中山大学肿瘤防治中心内科二级教授、博导、肺癌首席专家
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委员
中国抗癌协会（CACA）癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会（CACA）肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员
国家卫健委能力建设与继续教育肿瘤专家委员会肺癌组组长
国家重点研发计划“肺癌精准医学研究” 项目首席科学家、广东省医学领军人才、南粤百杰、第22届吴阶平-保罗•杨森医学药学奖（吴-杨奖）获得者

【研究速览】

研究设计

该研究^[1]为开放标签、多中心、Ia/Ib期临床研究，研究报道了艾托组合抗体治疗晚期NPC的Ia/Ib期试验数据。

在Ia期剂量递增与扩展研究（NCT04296994）中,患者接受0.3、1.0、3.0、5.0、7.5或10.0 mg/kg剂量递增每3周1次静脉注射艾托组合抗体，进行3+3剂量爬坡研究，剂量扩展队列接受选定剂量。根据Ia期数据，Ib期（NCT05171790）晚期鼻咽癌患者每3周1次静脉注射艾托组合抗体5.0 mg/kg。

Ia期主要目的是确定艾托组合抗体的安全性、耐受性和II期研究剂量（RP2D）的推荐。Ib期主要目的是评估初步疗效。本文对接受5 mg/kg艾托组合抗体的NPC队列进行汇总分析。此外，在研究期间，还测定了部分患者血浆EBV DNA基线水平及动态变化（图1）。

图1 研究设计

研究结果

患者基线特征

截至2021年12月31日，接受艾托组合抗体单药5 mg/kg，Q3W治疗的NPC患者共110例，其中Ia期纳入31例患者，Ib期纳入79例患者。其中79例（71.8%）患者接受二线及以上治疗，48例（43.6%）患者既往接受过免疫治疗（图2）。

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图2 NPC患者基线特征

安全性分析

研究显示，110例患者中，85例（77.3%）患者报告了治疗相关不良事件（TRAE）。仅14例（12.7%）患者出现 3 级及以上TRAE。最常见的TRAE为皮疹25例（22.7%）、甲状腺功能亢进25例（22.7%）和皮肤瘙痒 22例（20%）。10例（9.1%）患者发生TRAE导致治疗中断。没有发生TRAE导致治疗中止或死亡的报告（图3）。发生免疫相关TRAE患者数为51例（46.4%），发生免疫相关严重TRAE患者数为8例(7.3%)。

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图3 在NPC患者中的TRAEs

有效性分析

中位随访时间为7.7个月。110例患者中，27例（24.5%; 95%CI 16.8%-33.7%）患者达到确认的总体缓解。54例（49.1%；95%CI 39.4%-58.8%）患者达疾病控制（DCR）。中位缓解持续时间（DoR）达11.7个月（95%CI 8.1-无法估计）。中位无进展生存期（PFS）为2.0个月（95%CI 1.4-2.9），6月PFS率估计为47.4%。总生存期（OS）数据尚不成熟。

免疫初治患者中，先前接受过1线或≥2线治疗患者的总缓解率（ORR）分别为39.1%（9/23）和38.5%（15/39）。48例免疫经治患者中，有3例（6.3%）达到部分缓解（图4）。

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图4 艾托组合抗体治疗的NPC患者的总体缓解情况

EBV DNA水平与疗效的相关性分析发现，第43天（C3D1）时，EBV DNA水平下降≥50%的患者的ORR明显优于下降＜50%的患者（67% [8/12] VS 12% [2/17]；P = 0.0045）。

研究结论

晚期鼻咽癌研究队列初步结果发现，艾托组合抗体对晚期鼻咽癌具有显著的抗肿瘤作用，且毒性可控。在鼻咽癌中的研究仍在继续，以进一步评估艾托组合抗体的疗效和安全性。

大咖点评

强强联合，独特机制带来鼻咽癌治疗新希望

全球每年有超过13万例鼻咽癌新发病例，且发病率逐年上升^[2]。我国是鼻咽癌的高发地，发病人数占全球新发病的50%^[3]。由于鼻咽癌发病隐匿，早期症状不特异，初诊鼻咽癌病人中有75%为局部晚期。而且，即使接受了标准治疗，仍有20%的病人会出现复发或转移。因此，亟需寻找新型有效的治疗方法。

研究发现，鼻咽癌常表现为PD-L1高表达和大量肿瘤浸润淋巴细胞，这意味着，鼻咽癌患者很可能从免疫治疗中获益。而单一靶点的免疫检查点抑制剂（ICIs）在EBV相关鼻咽癌治疗中的活性有限，双重PD-1/CTLA-4联合抑制可能通过促进外周T细胞的动员和调节性T细胞（Tregs）的下调来改善单一免疫检查点抑制剂的活性，Treg在NPC的免疫微环境中扮演着重要的角色^[4]。基于此，为进一步改善NPC患者对免疫治疗的反应效果，艾托组合抗体应运而生。艾托组合抗体通过2: 1固定比例的IgG4型抗PD-1抗体和IgG1型抗CTLA-4抗体组合，以及对抗CTLA-4抗体的改构，可在维持抗PD-1抗体稳定持续暴露的同时，减少抗CTLA-4抗体的暴露，这可能是其耐受性提高的关键因素。此外，每种抗体都经过单独优化，以实现理想的靶标覆盖和抗体效应功能。保持双免优秀临床疗效的同时，大大降低安全风险。这种组合治疗策略为肿瘤免疫治疗提供了新视角，也为患者带来了新希望。

安全有效，艾托组合抗体有望开启鼻咽癌免疫治疗新篇章

艾托组合抗体单药治疗鼻咽癌的Ia/Ib期临床数据颇为亮眼。研究纳入二线及以上治疗复发或转移性鼻咽癌患者，对于这部分患者临床中缺乏有效治疗手段，艾托组合抗体研究结果显示了不错的前景。疗效方面，艾托组合抗体治疗鼻咽癌的总体ORR达24.5%（27/110），DCR为49.1%（54/110）, 中位缓解持续时间达到11.7个月。其中，在未接受过免疫治疗的62例患者中，艾托组合抗体展现出较为突出的优势，既往接受过至少一线化疗和二线化疗患者的ORR分别达到39.1%（9/23）和38.5%（15/39）。不仅证实了艾托组合抗体在晚期NPC中的治疗潜力，也为探索更早期地应用艾托组合抗体治疗NPC提供了依据。

艾托组合抗体在PD-1的基础上增加了改良的CTLA-4成分，单药治疗晚期鼻咽癌呈现了令人满意的治疗前景，为联合放化疗治疗局晚期鼻咽癌提供了可能性。

未来可期，艾托组合抗体引领鼻咽癌治疗新方向

艾托组合抗体在鼻咽癌治疗中的应用可能改变现有的治疗模式，尤其是对于那些标准治疗效果不佳的患者。当前正在进行的II期和III期试验将提供更多关于其长期疗效和安全性的数据。随着数据的积累，艾托组合抗体未来有望成为晚期NPC患者值得信赖的治疗选择。

鉴于艾托组合抗体在鼻咽癌中的初步成功，未来的研究可以进一步探索其与其他治疗方式（如放疗、化疗或其他生物治疗）的组合潜力，以优化治疗效果和患者的生存质量。同时，深入分析不同亚群患者的响应情况和生物标志物可能帮助制定个性化治疗方案，使更多患者受益。

此外，艾托组合抗体还在不同类型的晚期实体瘤中显示出了良好的耐受性和抗肿瘤活性，如宫颈癌、肝癌、非小细胞肺癌等^[5]。这些研究展现了抗PD-1和抗CTLA-4双功能组合抗体的免疫治疗潜力，随着研究的进一步开展，艾托组合抗体有望为更多肿瘤患者提供更好的治疗选择。

参考文献

[1] Hongyun Zhao, et al. 2022 ASCO. QL1706P
[2] Global Cancer Observatory. International Agency for Research on Cancer. World Health Organization. Available at: https://gco.iarc.fr/ (Accessed on January 23, 2023).
[3] Chen YP, Chan ATC, Le QT, et al. Nasopharyngeal carcinoma. Lancet 2019; 394:64.
[4] Lim, Darren Wan-Teck, et al. "Clinical efficacy and biomarker analysis of dual PD-1/CTLA-4 blockade in recurrent/metastatic EBV-associated nasopharyngeal carcinoma." Nature Communications 14.1 (2023): 2781.
[5] Zhao Y, Ma Y, Zang A, et al. First-in-human phase I/Ib study of QL1706 (PSB205), a bifunctional PD1/CTLA4 dual blocker, in patients with advanced solid tumors. J Hematol Oncol. 2023;16(1):50

责任编辑：肿瘤资讯-elva
排版编辑：肿瘤资讯-Zika

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