慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种主要发生在老年群体的血液肿瘤疾病，CLL病程复杂，呈反复复发-缓解的周期性模式。复发/难治性（R/R）CLL患者既往均接受过多线治疗，具有一定治疗耐药性，BTK抑制剂（BTKi）等新型抑制剂为R/R CLL患者提供了新的选择。但由于对R/R CLL患者的管理和治疗相对复杂，而且目前还没有针对新型疗法之间疗效的直接对比研究。近期，来自澳大利亚墨尔本大学的学者在Blood Cancer Journal在线发布的一篇综述，该文章讨论了CLL复发期和窗口期的治疗方案，强调了在窗口期优化患者生存质量的重要性，同时总结了当前治疗策略和新型治疗方法进展。【肿瘤资讯】将相关内容进行整理，以飨读者。
新药时代下，CLL临床预后显著改善，但仍存瓶颈
新型B细胞受体信号转导抑制剂（如BTKi、PI3ki、BCL2i）的出现，为CLL的治疗带来了新的希望。这些药物不仅延长了CLL患者的生存期，也显著改善了R/R CLL患者的治疗现状。在发达国家，这些新型疗法已经成为治疗初诊CLL和R/R CLL的标准方案。
近年来，T细胞定向疗法、CAR-T细胞疗法、双特异性抗体（bsAb）疗法以及新一代BTK抑制剂的加入，更是极大丰富了R/R CLL患者的临床治疗选择。
然而，面对如此之多的治疗方案，临床需要综合考虑多种因素，才能为每位R/R CLL患者制定出最佳的治疗决策。这些因素包括：疾病对患者健康和生活质量的影响程度、病情进展的速度、是否存在高风险基因变异、以及是否可能发展为预后较差的Richter综合征等。
值得注意的是，R/R CLL患者从疾病复发到开始下一步治疗之间，存在一段宝贵的窗口期。在这段时间内，临床应该积极治疗CLL相关的并发症，并关注患者的整体健康状况，为后续治疗做好充分准备。
全方面评估R/R CLL患者的治疗方案
CLL患者复发及治疗时间的评估
R/R CLL的治疗决策标准应参考2018年国际慢性淋巴细胞白血病工作组（iwCLL）制定的用于初治CLL患者的治疗指征。在评估是否开始新的治疗时，应优先考虑患者整体的健康状态，不应急于开始新的治疗。如果患者暂时不满足iwCLL标准，在确保不会对患者的生命健康造成不良影响的前提下，可适当推迟治疗，以避免不必要的副作用或并发症。
可测量的残留疾病（MRD）是指治疗后仍然存在的微量癌细胞，可以用来评估疾病的复发风险和进展速度，也可以用来评估既往治疗效果和病情进展的动力学。在MURANO研究中，接受固定疗程的维奈克拉-利妥昔单抗（VenR）治疗并达到未检出MRD（uMRD）的CLL患者，MRD从0变为阳性到满足iwCLL进展性疾病标准需要28.3个月的时间。这表明CLL患者从MRD开始增加，到确认复发仍有一段相对长的时间。
不同基因变异的CLL患者，复发时间不同。具有复杂核型（CK）的CLL患者，在接受VenR治疗后，MRD倍增时间比没有复杂核型的患者短。这表明复杂核型的CLL更容易快速复发。另外，IGHV未突变（umIGHV）患者的MRD倍增时间比IGHV突变（mIGHV）患者的短。这表明umIGHV的CLL患者也更容易快速复发。接受不同治疗方式的CLL患者，复发时间也不同，接受VenR治疗患者的MRD水平（呈指数型增长）比接受苯达莫司汀-利妥昔单抗（BR）治疗患者增长快（呈对数型增长）。
R/R CLL患者健康状态的评估
对R/R CLL患者的健康状态进行评估时，不仅要关注与CLL相关的问题，还要考虑与CLL不相关的健康问题及相关预防措施。
首先，CLL本身会导致B和T淋巴细胞的功能障碍，引发低免疫球蛋白血症、感染、其他恶性肿瘤等严重的并发症。R/R CLL患者先前的治疗会造成其免疫功能缺陷，这些缺陷不仅会减弱患者日常对流感、肺炎等细菌病毒的抵抗力，还会增加上述并发症的风险。对此，建议R/R CLL患者接种疫苗，需要注意的是，接种期间应暂停BTKi以增强疫苗效果，并确保R/R CLL患者遵循适龄、性别适宜的癌症筛查原则，进行乳腺癌、宫颈癌、前列腺癌和结直肠癌等筛查。除了上述癌症，CLL患者非黑色素瘤和黑色素瘤的发病率显著增加，所以还需重视对皮肤的保护，并定期进行皮肤科检查。
另外，由于R/R CLL主要发生在老年人群，一些老年人高发的心血管疾病（如糖尿病、高血压）对老年人的健康和生存的影响比CLL本身更大。所以，更需要在R/R CLL患者接受新型治疗前优化健康状态，减少相关并发症的发生。
Richter综合征（RT转化）的评估
Richter综合征（RT转化）是CLL的并发症之一，也是CLL自然病程的一部分，在这个过程中，CLL会转变为更具侵袭性的B细胞淋巴瘤，通常是弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。通常会有发热、血钙升高、不一致的局灶性淋巴结病变或结外部位受累等临床表现，可通过影像学检查初步排除，在FDG-PET扫描中SUVmax大于5-10的显著病灶应进行活检以排除RT。还可通过通过免疫球蛋白重链可变区基因（IGHV）测序或程序性死亡受体-1（PD-1）表达评估新的淋巴瘤是否与共存CLL具有克隆关系。
基因状态再评估
（1）高风险基因异常与预后判断：对R/R CLL患者进行核型分析、FISH及TP53测序可以有效判断其预后。IGHV基因突变状态稳定，无需重复检测。研究表明，随着治疗次数增加，TP53异常发生率上升，尤其在氟达拉滨和/或双重耐药患者中更为明显。
（2）克隆进化与治疗优化：基线存在的亚克隆驱动突变和治疗压力下的克隆变化可能预示较差的预后。例如，伊布替尼治疗可能导致耐药克隆迅速扩展。定期监测R/R CLL患者的克隆变化，特别是耐药突变，可以在耐药克隆占据主导地位前采取预防措施，优化治疗效果。
（3）新型疗法耐药突变的监测：目前，对R/R CLL患者进行新型疗法耐药突变的检测仍处于研究阶段。例如，持续使用BTKi或BCL2i可能会诱导相应靶蛋白基因的耐药突变，但该研究尚未形成完整的临床应用指导。
a) 即使检测到BTKC481变异等特定基因突变，也不推荐改变BTKi的治疗决策，因为该突变会导致BTKi失效。
b) 针对BCL2变异导致BCL2抑制剂失效的问题，目前正在开展下一代BCL2抑制剂的临床研究(NCT04277637)。
（4）驱动基因突变的未来应用：识别ATM、NOTCH1和BIRC3等驱动基因的动态突变对于理解CLL的发病机制和耐药性具有重要意义。尽管目前尚未应用于指导临床治疗选择，但随着研究深入和临床数据积累，这些驱动基因的突变有望成为个体化治疗的重要参考依据。
把握CLL治疗窗口期，应综合考虑疾病状态，从而优化个性化治疗方案
总而言之，治疗R/R CLL需要制定个性化的方案，全面考虑疾病对患者健康和生活质量的影响、病情进展速度、高风险基因变异的存在以及Richter综合征（RT转化）的可能性等因素，从而做出精准的治疗决策和预后评估。
在R/R CLL复发到下一次治疗的窗口期，医生应积极优化患者的健康状况，包括治疗与CLL治疗相关的并发症以及其他非CLL治疗相关的健康问题。此外，医生还需根据患者个体差异、新兴治疗方案的疗效和安全性，以及药物间的相互作用，选择合适的治疗方案并确定最佳的用药顺序，从而最大程度地提高治疗效果，改善患者预后。
Bennett, R., Seymour, J.F. Update on the management of relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia. Blood Cancer J. 14, 33 (2024). https://doi.org/10.1038/s41408-024-01001-1
排版编辑：Ashelin
可以通过（ ）有效对R/R CLL患者进行预后判断。
A. 核型分析
B. FISH
C. TP53测序
D. IGHV基因突变状态
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