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【循证有例】化疗导致BRCA突变状态改变的TNBC患者诊疗之旅

07月23日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

三阴性乳腺癌(TNBC)因缺乏有效靶点，治疗以化疗为主，预后较差。TNBC患者多伴有BRCA基因突变，监测BRCA致病性变异有助于减少癌症复发，提高治疗效果；但目前针对BRCA突变的动态变化却鲜有人报道。本文介绍了一例晚期TNBC患者初始二代测序（NGS）未发现BRCA突变，在接受紫杉醇化疗后获得性BRCA突变的诊疗过程，强调了紫杉醇化疗后持续进行基因检测的重要性。

病例介绍

基本资料：患者女，59岁，绝经后，2021年7月因“乳腺癌术后多发肺转移”就诊。

病史：2018年患者年度体检时发现肿块，当地医院超声检查发现右侧乳房肿块，大小约为3.3×2.4×2.1cm。2018年10月19日右侧乳房穿刺活检，病理结果显示为浸润性导管癌，III级。免疫组织化学（IHC）：ER（1+，<1%），PR（-），HER-2（-），Ki-67（60%–70%）。患者接受EC方案（EPI-ADM 145 mg，第1天+CTX 0.95 g，第1天，q3w）新辅助治疗，随后T方案（多西他赛150 mg，第1天，q3w）治疗4周期。

2019年4月19日，行右侧保乳术治疗，包括局部广泛切除及腋窝淋巴结清扫和游离皮瓣乳房重建。术后病理报告显示右乳浸润性导管癌，III级，大小约1.5×1.2×1.2 cm，Miller–Payne II级，切缘阴性。16个腋窝淋巴结中7个受累。IHC：ER（-），PR（-），HER-2（-），Ki-67（+，60%～70%）。术后给予辅助放疗：放疗范围包括右乳、右锁骨区及内乳淋巴结，剂量为DT 50 Gy/25F、2.0 Gy/F、5F/W。此外，患者术后接受卡培他滨口服治疗8个周期（早 2.0 g，晚 1.5 g，第1-14天）（图1）。

图1. 患者治疗流程概览. EC-T：4个周期EC方案（EPI-ADM + CTX 0.95g d1, q3w），序贯4个周期T方案（多西他赛）；NGS：二代测序；SD：疾病稳定；PD：疾病进展

入院后检查：2021年7月，胸部CT检查发现双肺多发结节，提示转移。NGS检测未见异常。

治疗：2021年8月至2022年2月，患者接受白蛋白紫杉醇治疗8个周期（第1天和第8天静脉注射200mg白蛋白紫杉醇，每3周1次），肺转移灶缩小，疗效评估为SD。8个周期后，患者出现严重手足综合征，暂停化疗。CT检查显示肺转移灶有扩大趋势（图2）。

图2. 肺转移CT检查：(A,B）白蛋白紫杉醇治疗前，(C,D) 白蛋白紫杉醇治疗2周期后，(E,F) 白蛋白紫杉醇治疗8周期后，(G,H)奥拉帕利治疗2周期后，(I,J)奥拉帕利治疗4周期后

再次进行NGS检测，发现一系列基因突变，包括新发BRCA1 基因 p.Q1069* 外显子 11 突变。自2022年3月起服用奥拉帕利 300 mg，每日2次，持续 4 个月，患者肺转移灶再次缩小，疗效显著，副作用少（图3）。

图3. 手足综合征. (A)白蛋白紫杉醇治疗8周期，(B)奥拉帕利治疗4周期

诊疗感悟

与传统认知的胚系BRCA突变不同，本例患者BRCA 突变是化疗引起的获得性基因突变。患者最初NGS分析并未发现致病性或潜在致病性突变，而是在白蛋白紫杉醇治疗8个周期后，二次NGS 检测才发现BRCA1 突变。推测可能的原因是：紫杉醇治疗诱发BRCA1突变，从而导致紫杉醇耐药，出现疾病进展。

查看文献发现，多个临床前和临床研究显示，低浓度含紫杉醇类的化疗可上调正常乳腺细胞和BRCA1低表达乳腺癌细胞中的BRCA1表达水平。部分紫杉醇耐药的临床病例报道也显示，紫杉醇耐药患者多种获得性耐药通路激活，包括BRCA1表达上调。现有的循证证据提示，BRCA1突变导致紫杉醇耐药的机制可能与同源重组（HR）通路有关。BRCA1突变可导致微管动力学增强、细胞周期检查点和信号通路受损，从而降低对紫杉醇诱导的细胞凋亡的敏感性。这也是为什么患者在接受8个周期白蛋白紫杉醇治疗后发生BRCA1突变的原因。

另外，有研究发现，BRCA1、TP53、PTEN、APC、CDKN1A等22个抑癌基因与紫杉醇耐药有直接或间接相关性，提示紫杉醇选择性介导BRCA突变可能诱导包括BRCA1突变在内的一系列与获得性耐药相关的表型，最终导致紫杉醇耐药。也就是说，患者抗肿瘤治疗本身可能会导致肿瘤基因表型发生改变，从而导致肿瘤进展。因此，持续的基因检测有利于识别基因表型变化，指导更精准的靶向治疗。

总结

本病例报道表明BRCA1突变与白蛋白紫杉醇治疗后获得性耐药、疾病进展有关。患者BRCA突变并非一成不变，治疗（尤其是化疗）可能会改变乳腺癌患者BRCA基因突变状态；单次基因检测不能很好的评估BRCA1突变动态变化，建议对改变化疗方案的高危患者进行长期和定期的动态评估，从而为患者提供更精准和个性化的治疗策略。

参考文献

Xia-Bo Shen, et al. Case report: Emerging BRCA mutation confers benefit fromolaparib after chemotherapy intolerance in advanced triple-negative breast cancer. Clin Case Rep. 2024;12:e8680.

责任编辑：肿瘤资讯-elva
排版编辑：肿瘤资讯-张薪媛