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【中国好声音】CAR-T细胞疗法后第二原发性恶性肿瘤的特征：从全球药物警戒数据库中获得的真实世界见解

07月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的出现已改变了多种血液恶性肿瘤的治疗格局，然而，CAR-T细胞疗法的安全性问题也一直备受关注，其中第二原发性恶性肿瘤（SPM）是一种临床罕见但影响巨大的CAR-T细胞治疗相关不良反应（AE）。此前，美国FDA便已要求对所有市售CAR-T细胞产品中的SPM进行终生监测，以及更新CAR-T细胞疗法的黑框警告，提醒发生继发性T细胞恶性肿瘤的风险增加。然而，目前对于CAR-T细胞治疗后SPM的了解仍不全面，主要来自于样本量有限的病例报告或回顾性研究。为了填补这一知识空白，南方医科大学珠江医院肿瘤科张健教授和罗鹏教授及其团队利用来自全球药物警戒数据库[美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）和世界卫生组织国际个例安全性报告数据库（VigiBase）]的真实世界大规模数据，全面阐述了当前CAR-T细胞治疗后的SPM概况。

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CAR-T细胞治疗后的SPM概况

研究人员分别从FAERS和VigiBase中提取了310例和297例起初诊断为血液恶性肿瘤（HM）的SPM患者（图1）。
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图1. CAR-T细胞治疗后SPM选择过程的数据处理流程图

从FAERS和VigiBase中分别鉴定出19种和16种SPM，每种SPM至少有3个病例（图 2A-D）。如时间进程图所示，CAR-T细胞治疗后每年报告的总AE的原始计数和SPM百分比几乎呈逐年上升趋势。与此同时，实体瘤的总计数随着时间的推移略有增加，过去三年的年百分比似乎稳定在2%左右（图2A和B）。骨髓增生异常综合征（MDS）是FAERS和VigiBase中最常报告的HM SPM亚型（分别为112例和115例），而基底细胞癌和皮肤鳞状细胞癌（各为14例）分别是FAERS和VigiBase中最常报告的实体瘤SPM亚型。其他在FAERS和VigiBase中均有大量病例报告的SPM包括急性髓系白血病（分别为55例和52例）和T细胞淋巴瘤（分别为13例和8例）(图2C和D）。为了更详细地了解T细胞恶性肿瘤，研究人员从FAERS中定义了15个SPM病例，其中包括13例T细胞淋巴瘤和2例大颗粒淋巴细胞增多症。在这些病例中，报告了5例患者死亡。

此外，研究人员从FAERS推导的 Sankey图直观地描述了第一原发恶性肿瘤（FPM）与报告的CAR-T细胞治疗后SPM之间的演化轨迹。对该图的分析表明了一个明显的趋势，即源自白血病的SPM主要与HM而不是实体瘤相一致。不过，没有发现其他明显的分层模式（图2E、F）。
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图2. CAR-T细胞治疗后SPM的概况

接受和未接受CAR-T细胞治疗的血液恶性肿瘤患者的临床特征

在FAERS和VigiBase中，不同年龄组、性别、报告地区、报告年份和FPM存在显著差异（均为P<0.001）。在FAERS和VigiBase中，SPM报告主要来自美国或美洲地区，而与未接受者CAR-T细胞治疗的患者（以下简称为“非CAR-T受者”）相比，接受CAR-T细胞治疗的患者（以下简称为“CAR-T受者”）更年轻，男性比例更高。值得注意的是，在FAERS和VigiBase中，CAR-T受者中淋巴瘤作为FPM的比例明显高于非CAR-T受者（74.58% vs. 17.05%和76.18% vs. 15.32%），而骨髓瘤的比例明显低于非CAR-T受者（9.57% vs. 55.18%和7.38% vs. 60.12%）。此外，在VigiBase数据库中，CAR-T受者出现重度结局的比例明显高于非受者（93.94% vs. 57.43%，P<0.001），尽管在 FAERS 中这种差异并不显著。重要的是，在 FAERS（4.87% vs. 3.39%，P<0.001）和VigiBase（4.28% vs. 2.32%，P<0.001）中，CAR-T细胞治疗后报告的疑似SPM的比例明显高于非CAR-T受者。

CAR-T疗法后SPM的数据挖掘

研究人员继续在HM患者中进行比例失衡分析，以确定任何SPM都是CAR-T细胞治疗后的高度可疑安全性信号。在FAERS和VigiBase中，CAR-T细胞治疗后的SPM按ROR排序：T细胞淋巴瘤（ROR：16.49）、胃肠癌（ROR：8.44）、肉瘤（ROR：7.60）、MDS（ROR：5.67）和急性髓系白血病（AML；ROR：3.21）是FAERS发现的CAR-T细胞治疗后的阳性安全性信号。来自VigiBase的数据几乎证实了这些结果，并发现了鳞状细胞癌的额外SPM信号（ROR：2.07；图3A和B）。研究人员根据CAR-T细胞产品的作用靶点将数据进一步分为CD19和BCMA亚组。在CD19亚组中发现的SPM与整组分析结果几乎相同，而在BCMA亚组中，只有T细胞淋巴瘤和MDS成为CAR-T治疗后的主要SPM（图3A和B）。
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图3. 利用FAERS和VigiBase数据库识别CAR-T细胞治疗后的高风险SPM

为了进一步研究与单纯化疗相比，CAR-T细胞治疗后发生SPM的风险是否更高，研究人员利用FAERS进行了一项亚组分析，比较了接受CAR-T细胞治疗的患者与接受化疗的患者之间SPM的发生率。研究人员的研究结果表明，接受CAR-T细胞治疗的患者某些SPM的发病率较高，如T细胞淋巴瘤（ROR：5.00）、皮肤鳞状细胞癌（ROR：3.08）和 MDS（ROR：1.50）（图3C）。不过，值得注意的是，不同亚组的烷化剂、抗代谢物、蒽环类或生物碱类药物的SPM阳性信号各不相同。然而，在总体分析和大多数亚组分析中，T细胞淋巴瘤和MDS始终是阳性信号（图3C）。

为了控制其他混杂因素对SPM发生率的影响，研究人员利用FAERS的数据进行了多变量逻辑回归分析，控制了患者的性别、年龄、报告地区、报告年份和FPM亚型（白血病、淋巴瘤或 MM），并计算了aROR及其95%置信区间（CI）。插补缺失值后发现，CAR-T细胞治疗后的SPM阳性信号包括T细胞淋巴瘤（aRORFAERS：8.93 ；aRORVigiBase：4.76）、MDS（aRORFAERS：3.52；aRORVigiBase：4.04）和 AML（aRORFAERS：1.93；aRORVigiBase：1.94）（表1）。与仅报告接受化疗的HM患者相比，在插补缺失值并调整患者性别、年龄、报告地区、报告年份和FPM亚型后，通过多变量逻辑回归分析再次确定了T细胞淋巴瘤的SPM信号（aROR：3.42）。

表1. FAERS和VigiBase数据库中CAR-T相关T细胞淋巴瘤、MDS和AML与非CAR-T治疗相比的校正报告比值比（aROR）

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至SPM发病时间分析

在SPM的至发病时间（TTO）分析中，与非CAR-T受者相比，CAR-T受者的SPM中位发病时间更早（中位TTO：282.0 vs. 526.0天；P<0.001；图 4A）。为了进一步研究影响CAR-T受者人群中TTO的潜在因素，研究人员利用FAERS的数据进行了进一步分析，控制了患者的性别、年龄和癌症亚型。在性别方面，研究人员没有观察到女性和男性CAR-T受者的TTO有任何差异（图4B）。然而，年龄是影响CAR-T受者TTO的一个重要因素（图4C和D）。与40~59岁的患者（295.0天；P=0.001）或60岁以上的患者（341.0天；P<0.001）相比，儿科、青少年和年轻成人患者（0~39 岁；中位TTO为5.0天）的SPM表现更早。此外，研究人员还探讨了肿瘤亚型对SPM TTO的影响，发现与HM相比，实体瘤的表现有延迟趋势，中位TTO更长（500天后的中位TTO：1070.0 vs. 742.0天；P=0.089），但无统计学显著性差异（图4E）。
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图4. SPM的起始时间分析

总结

总之，这些对真实世界药物警戒数据库进行的大数据分析研究显示，CAR-T细胞治疗后的HM患者中，T细胞淋巴瘤、髓系恶性肿瘤和实体瘤的SPM报告频率较高。由于观察到SPM逐年增加，长期安全性监测对所有接受CAR-T细胞治疗的患者都至关重要，而SPM的增加可能并不完全归因于之前的非CAR-T治疗。然而，CAR-T细胞疗法大大延长了高危患者的寿命，在得出CAR-T疗法与SPM发生率增加之间的因果关系之前，必须考虑到CAR-T细胞疗法带来的 “生存偏移”。因此，有必要通过全面的临床观察研究和机理研究来进一步验证。值得注意的是，CAR-T细胞治疗后SPM的不同年龄特征突出表明，有必要为不同年龄段的CAR-T受者制定量身定制的SPM筛查指南，最终提高早期检测、干预策略和患者预后。

参考文献

Shen J, Hu R,Lin A,et al.Characterization of second primary malignancies post CAR T-cell therapy: real-world insights from the two global pharmacovigilance databases of FAERS and VigiBase.EClinicalMedicine . 2024 Jun 20:73:102684. doi: 10.1016/j.eclinm.2024.102684.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda