2022年，淋巴瘤分类领域迎来了两个重要的里程碑——世界卫生组织（WHO）发布的第5版血液淋系肿瘤分类（WHO-HAEM5）和由临床咨询委员会制定的国际共识分类（ICC）。尽管这两个分类系统为淋巴瘤的诊断和治疗提供了宝贵的指导，但它们之间不可避免地存在一些差异。为了解决这些差异并推动淋巴瘤分类向更加统一的方向发展，近期，多位参与WHO-HAEM5和ICC制定的专家们进行了深入的回顾和讨论。他们分析了当前两个分类系统之间的主要差异，并探讨了如何通过合作和进一步的临床研究来缩小这些差距，为未来的淋巴瘤分类工作奠定基础。这一努力旨在促进全球范围内对淋巴瘤更准确、更一致的理解和治疗。
表1. ICC 与 WHO-HAEM5 分类之间的主要差异列表，以及解决未决问题所需的拟议行动
滤泡性淋巴瘤（FL）
WHO-HAEM5和ICC中，FL的基本诊断标准相似。然而，两者在概念上存在差异，主要体现在对不同亚型FL的鉴别以及对组织学分级的要求上。
两种分类系统都认可FL的核心类别，WHO-HAEM5中称之为“经典型FL”，涵盖了既往定义的FL 1级、2级和3A级。关于是否应对FL进行分级的争议已持续数十年。就更新后的分类系统在临床上的适用性而言，FL的诊断并不需要进行分级（1至3A）。至于报告3A级是否会在其他参数的影响下影响治疗决策，这仍然是一个有争议的问题。此外，对3B级或大细胞型FL的进一步清晰界定也是必要的。
需要开发客观且可重复的方法来对FL进行分级，这包括整合分子学研究（如突变、表观遗传学、单细胞RNA/DNA测序、游离DNA）的数据。广泛的分子检测、免疫学特征描述以及与临床和影像学信息的相关性也将有助于明确FL不同亚型和分级的生物学特征，包括其对预后的影响（表1）。
目前发现了越来越多具有独特生物学特征的罕见FL亚型，并可能需要独特的管理模式。十二指肠型FL和儿童型FL在WHO-HAEM5和ICC中的分类都是一致的。相比之下，原发性睾丸FL（PTLBL）基于其独特的临床和生物学特征在ICC中被划分为一个特殊的实体，而在WHO-HAEM5中则与其他FL变体归为一类。WHO-HAEM5还包括了以弥漫性FL（dFL）为主的亚型和具有异常细胞学特征的FL。相比之下，ICC将BCL2重排阴性、CD23阳性的滤泡中心淋巴瘤确定为临时实体，与WHO-HAEM5中的dFL部分重叠。这些差异也凸显了两种分类法所采用的不同方法：WHO-HAEM5更侧重于形态学，而ICC则更侧重于分子学。
伴有IRF4重排的大B细胞淋巴瘤（LBCL）的具体分型是一个有争议的问题。由于其常见的大细胞形态，WHO-HAEM5将其归入LBCL家族；而ICC则因其几乎恒定的滤泡区存在以及与同年龄段其他未明确分类的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）相比，患者预后更佳，而将其与FL归为一类。
DLBCL和高级别B细胞淋巴瘤
尽管在两种分类系统中，大多数侵袭性B细胞淋巴瘤的分类几乎保持一致，但WHO-HAEM5和ICC关于DLBCL和高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）的分类存在一些差异（表1）。其中一些是术语上的差异，但概念上的差异可以大致分为以下三个类别：(1)免疫豁免部位大B细胞淋巴瘤（LBCL）的分类；(2)所谓“双打击”淋巴瘤的纳入标准及其被归类为高级别淋巴瘤还是LBCL；(3) HHV8阴性、积液相关/体液超负荷相关LBCL。
原发性中枢神经系统DLBCL（PCNSLBL）已被公认为一种独特的临床和生物学实体，与WHO-HAEM4R3相比，这两种新的分类几乎没有变化。这些肿瘤与生物学上相似的原发性睾丸肿瘤具有不同的生物学特性，其NFkB通路突变（MYD88、CD79B、CARD11、PIM1/2）以及CDKN2A/B和HLA缺失反复出现。尽管ICC现在认为PTLBL是一个独立的实体，并承认它与PCNSLBL在生物学上有相似之处，但WHO-HAEM5还是创建了“免疫豁免部位原发性LBCL”这一综合分类，除了包括这两种亚型，还包括玻璃体视网膜LBCL。虽然这两种分类系统之间在密切的生物学关系上没有分歧，但考虑到PTLBL和PCNSLBL的不同临床治疗方法，以及其他一些结节外DLBCL（原发性皮肤DLBCL，腿型；血管内LBCL）具有相似的遗传基础这一事实，ICC选择推迟对这个综合分类的设立，并认为仍需要更多的分子学和临床研究加以作证。
WHO-HAEM4R首次将双打击（DHL）HGBL定义为同时携带MYC和BCL2或BCL6重排的大细胞或高级别形态淋巴瘤。从那时起，MYC和BCL2重排淋巴瘤的独特生物学特性就已得到确立，尽管它们的侵袭性也可能部分取决于其他因素（如暗区/高分子分级特征；MYC伴侣）。相比之下，携带MYC和BCL6 DHL的患者在生物学上不同于MYC和BCL2重排患者，研究也较少。因此，这两种分类系统都选择专门识别具有双重MYC和BCL2重排的肿瘤。ICC选择保留MYC和BCL6双重排作为临时实体，而WHO-HAEM5则根据细胞形态学将此类淋巴瘤纳入DLBCL、NOS或HGBL、NOS的遗传亚型。关于DHL的术语（即大细胞与高级别）也存在一些争议。尽管两种分类方法都将所有伴有MYC和BCL2重排的侵袭性淋巴瘤视为单一实体，但ICC将其归类为HGB——接受细胞学外观的一些差异，而WHO-HAEM5则在实体名称（DLBCL/HGBL）中承认了这种差异。这些术语上的差异可能会造成混淆，从而影响治疗方案的选择和临床试验的设计（表1）。
除了公认的HHV8阳性原发性渗出淋巴瘤外，这两种分类都引入了一个新的类别，用于HHV8阴性、无实体成分的渗出性淋巴瘤。ICC分类排除了Epstein-Barr病毒（EBV）阳性的病例，而WHO-HAEM5则纳入了EBV阳性变体。显然需要对这些罕见淋巴瘤进行更多的研究，通过多机构（最好是国际性的）队列和遗传学评估来确定哪些病例可能代表一种独特的疾病，而哪些病例可能代表DLBCL的一种部位特异性变异（表1）。
与免疫缺陷和失调有关的淋巴细胞增生和淋巴瘤
WHO-HAEM5和ICC采用不同的方法对“与免疫缺陷和失调相关的淋巴细胞增生和淋巴瘤”进行分类（表1）。WHO-HAEM5通过算法注释不同的形态（如多形性淋巴细胞增生）、病毒相关性（如KSHV/HHV8、EBV）和免疫缺陷基础（如获得性免疫缺陷、移植后、先天性免疫错误）来分别处理这些过程。在ICC中，由于淋巴组织增生性疾病（LPD）/淋巴瘤的类型和管理方法可能会相应不同，因此重点强调了具体的临床状态（移植后、HIV、先天性免疫缺陷）。使用 “移植后淋巴组织增生性疾病（PTLD）”一词作为分类术语也是WHO-HAEM5和ICC之间存在争议的问题。
浆细胞骨髓瘤/多发性骨髓瘤分子分类
根据细胞遗传学/荧光原位杂交研究，ICC将浆细胞骨髓瘤（PCM）/多发性骨髓瘤（MM）细分为不同的互斥遗传亚型：(1) 携带CCND家族易位的MM，(2) 携带NSD2易位的MM，(3)携带MAF家族易位的MM，(4) 超二倍体的MM。无细胞遗传学异常者被定义为MM-NOS。这种遗传学亚分类旨在为未来的研究提供机会，以评估其临床相关性。相比之下，WHO-HAEM5承认不同的遗传模式，但并不承认单独的遗传亚型，因为这些类别是否代表不同的临床生物变异还有待确定。根据细胞遗传学特征或突变亚型对免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、单克隆抗体和CAR-T细胞治疗等新药的反应可能有助于解读PCM/MM基因亚型分类的重要性。此外，基于新出现的生物学特征的新分类仍在不断发展中。
B淋巴细胞白血病、毛细胞白血病变异型和脾B细胞淋巴瘤
WHO-HAEM5和ICC对这类罕见B细胞肿瘤的处理方式不同。在WHO-HAEM5中，B淋巴细胞白血病（B-PLL）一词被认为包含了一组异质性实体，包括白血病非结节性套细胞淋巴瘤（已在WHO-HAEM4R中得到认可）、慢性淋巴细胞白血病加速期/小淋巴细胞淋巴瘤和进展期边缘区淋巴瘤等。以前被归类为CD5阴性B-PLL的病例现在被归入一个新的大类，名为“脾脏B 细胞淋巴瘤/核小突出的白血病”，主要包括以前WHO-HAEM4R中的毛细胞白血病变异型（HCLv）。相比之下，ICC 继续认为B-PLL是一种罕见但独特的实体，在现有研究中，其突变情况与HCLv不同。这两个组织都承认，这些疾病的分类仍具有挑战性，需要进一步的临床、表型和分子研究（表1）。
其他差异
在WHO-HAEM5和ICC中，有几个实体有不同的名称。其中包括伴有11q畸变的LBCL（ICC）与伴有11q畸变的HGBL（WHO-HAEM5）；原发性皮肤边缘区淋巴组织增生性疾病（ICC）与原发性皮肤边缘区淋巴瘤（WHO-HAEM5）；结节性淋巴细胞为主的B细胞淋巴瘤（ICC）与结节性淋巴细胞为主的霍奇金淋巴瘤（WHO-HAEM5）；以及MM（ICC）与浆细胞骨髓瘤（WHO-HAEM5）。其中一些差异反映了对现有数据解释的细微差别，在某些情况下，如11q畸变的“LBCL 与 HGBL”，可能会对治疗决策和临床试验的设计产生影响。
淋巴浆细胞性淋巴瘤（LPL）的诊断标准略有不同。WHO-HAEM5要求克隆淋巴浆细胞>10%，并根据免疫球蛋白M（IGM）将病例细分为IGM-LPL/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症与非IGM-LPL。相比之下，根据第二届瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症国际研讨会的建议，即使克隆性LPL细胞聚集在骨髓细胞中的比例小于10%，根据ICC诊断标准也足以诊断为 LPL。解决LPL诊断标准上的这些差异可能需要大型临床病理研究，并进行适当的随访，以评估不同阈值的临床相关性。临床合作工作组还应通过结合临床和生物学数据的研究，明确具有肾脏或临床意义的单克隆丙种球蛋白病是代表独立的疾病实体（WHO-HAEM5），还是仅仅是描述性术语（ICC）。
ICC和WHO-HAEM5对外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的分类非常相似。需要整合分子研究和国际临床试验，以确定PTCL非特指型（PTCL-NOS）的分子亚分类是否具有临床相关性：Th1细胞（PTCL-TBX21亚组）与Th2细胞（预后较差且基因组复杂性较高的PTCL-GATA3亚组），以及是否应在临床中识别在免疫功能受损患者中常见的表达细胞毒性分子的PTCL-NOS亚群。精确的诊断标准有助于细化这些疾病的诊断标准。
WHO-HAEM5还包括了几种肿瘤前病变或肿瘤样病变。这些疾病未被纳入ICC并不代表概念上的差异，而只是两种分类系统在范围上的方法论差异。
总结
淋巴瘤分类应有助于对淋巴瘤患者提供最佳治疗。可以设想不同的方法，如针对罕见实体制定适当的临床试验，或者相反，制定广泛的纳入标准，但对这些病例进行精确、全面的定性。这可能会明确FL分级、特定FL亚型的识别、免疫豁免部位结节外LBCL的概念或大细胞淋巴瘤和PTCL-NOS中存在的特定分子改变是否可能提供最佳的患者分层方法。
目前在淋巴瘤分类方面存在的差异反映了一些有争议的领域，必须进一步了解这些领域。要填补这些空白，需要在淋巴瘤生物学、诊断和治疗方面具有专长的研究人员和合作临床团体的积极参与。
Elias Campo, Daan Dierickx, Stefan Dirnhofer, et al; Lymphoma Classifications, How to Develop a Future Unified Taxonomy; Journal of Clinical Oncology. https://doi.org/10.1200/JCO.24.00070
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