在靶向治疗问世之前，高危慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者[定义为del(17p)和/或TP53突变（TP53m）、免疫球蛋白重链可变区基因未突变（uIGHV）或复杂核型（CK）]在接受化疗免疫疗法后预后较差。多项试验已证实，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）能为高危CLL患者带来显著的疗效和安全性获益。
为了更好地了解二代BTKi阿可替尼在高危CLL患者中的疗效和安全性，俄亥俄州辛辛那提大学医学院的John C. Byrd教授等人汇总了阿可替尼单药治疗或与奥妥珠单抗联用的5项前瞻性临床研究（ACE-CL-001、ACE-CL-003、ELEVATE-TN、ELEVATE-RR和ASCEND）的数据，这些研究纳入的都是初治（TN）或复发/难治性（R/R）的高危CLL患者。研究结果表明，无论采用哪种疗法，以阿可替尼为基础的治疗方案都能为高危CLL患者带来长期临床获益。
TN CLL与R/R CLL队列的治疗反应、生存率及安全性评估方法
TN CLL队列包括来自3项临床研究的数据：ACE-CL-001（TN CLL队列）、ACE-CL-003[TN CLL队列（即研究队列2）]和ELEVATE-TN（ACE-CL-007）。
R/R CLL队列包括来自4项临床研究的数据：ACE-CL-001（R/R CLL队列）、ACE-CL-003[R/R CLL队列（即研究队列1）]、ELEVATE-RR（ACE-CL-006）和ASCEND（ACE-CL-309）（表1）。
表1. 采用阿可替尼方案治疗高危CLL患者的汇总分析所包含的研究
PFS的定义是从首次接受研究性治疗（ACE-CL-001和ACE-CL-003）或随机分组（ELEVATE-TN、ELEVATE-RR和ASCEND）到有记录的疾病进展（PD）或因任何原因死亡（以先发生者为准）的时间。OS定义为从首次接受研究性治疗（ACE-CL-001和ACE-CL-003）或从随机化（ELEVATE-TN、ELEVATE-RR和ASCEND）到因任何原因死亡的时间。总缓解率（ORR）定义为获得完全缓解（CR）、血细胞计数未完全恢复的CR、部分缓解（PR）或结节性PR的患者比例（但不包括淋巴细胞减少的PR）。安全性根据治疗突发不良事件（TEAE）进行评估。
患者基线特征特征
共有808例高危CLL患者（TN CLL队列，n=320；R/R CLL队列，n=488）被纳入汇总分析。在TN CLL队列（n=320）中，64例患者（20%）伴有del（17p）/TP53m，287例患者（90%）伴有uIGHV，79例患者（25%）伴有CK，49例患者（15%）伴有CK但无del（17p）/TP53m。在R/R CLL队列（n=488）中，219例患者（45%）伴有del(17p)/TP53m，425例患者（87%）伴有uIGHV，160例患者（33%）伴有CK，69例患者（14%）伴有CK但无del(17p)/TP53m的CK。在高危亚组中，TN CLL组和R/R CLL组的基线遗传状态基本相似，但如预期的那样，TN CLL组中 del(17p)/TP53m和CK患者的比例相对低于R/R组。两个队列中高危亚组和低危亚组的基线特征基本相似，但在R/R CLL队列中，高危亚组与低危亚组相比，既往治疗次数的中位数更高（2次 vs. 1次）。
在比较高危亚组与低危亚组数据的疗效分析中，TN CLL队列共纳入475例患者（高危亚组，n=320；低危亚组，n=155），R/R CLL队列共纳入554例患者（仅接受阿可替尼单药治疗）（高危亚组，n=468；低危亚组，n=86）。
在高危亚组中，TN CLL队列的中位随访时间为59.1个月，R/R CLL队列的中位随访时间为44.3个月（表2）。在TN CLL和R/R CLL组中，继续接受治疗的患者比例分别为51.3%和26.8%。在TN CLL组患者中，最常见的停药原因是TEAE（13.8%）；8.1%的患者因PD而停药。在R/R CLL队列的患者中，最常见的停药原因是PD（30.5%）；16.6%的患者因TEAE而停药。在低危亚组中，TN CLL队列的中位随访时间为61.0个月，R/R CLL队列的中位随访时间为48.6个月，TN CLL队列中最常见的治疗中止原因是TEAE（14.8%），R/R CLL队列中最常见的原因是TEAE（19.6%）和PD（19.6%）。
表2. 高危CLL患者的分布情况
TN与R/R CLL队列的疗效分析
在TN CLL队列中，总体汇总的高危亚组和低危亚组的ORR数据基本相似（分别为95.0% vs. 92.3%）。在高危亚组中，阿可替尼单药治疗和阿可替尼联合奥妥珠单抗治疗的总体PFS结果良好（图1A-D），低危与高危患者的PFS差异无统计学意义。低危患者与uIGHV、CK或无del(17p)/TP53m的CK患者相比，PFS也无统计学差异；然而，del(17p)/TP53m患者与低危患者相比，PFS明显缩短。在高危亚组中，阿可替尼单药治疗和阿可替尼联合奥妥珠单抗治疗的总体OS结果也较好（图2A-C）。与PFS结果类似，低危患者与高危患者或特别是del(17p)/TP53m患者之间的OS结果也未观察到有统计学意义的差异。
图1. 按高危基因组特征划分的TN CLL患者的PFS
图2. 按高危基因组特征划分的TN CLL患者的OS
在R/R CLL队列中，总体汇总的高危亚组和低危亚组的ORR数据也相似（分别为87.2% vs. 84.9%）。在高危亚组中，阿可替尼单药治疗的PFS结果良好（图3），而与低危患者相比，高危患者的PFS显著缩短。与低危患者相比，伴有del(17p)/TP53m、uIGHV或CK的患者的PFS也明显较短；然而，低危患者与有CK但无del(17p)/TP53m的患者相比，PFS无明显差异。在高危亚组中也观察到了有利的OS结果（图4）。然而，与低危患者相比，高危患者和伴有del(17p)/TP53m的患者的OS明显较短。
图3. 阿可替尼单药治疗(17p)/TP53m、uIGHV、CK和有CK但无(17p)/TP53m的R/R CLL患者的PFS
图4. 阿可替尼单药治疗del(17p)/TP53m、uIGHV或CK的R/R CLL的OS
在伴有del(17p)/TP53m的患者中，TN CLL队列的ORR为90.6%（CR，23.4%），R/R CLL队列的ORR为86.0%（CR，5.1%）（图5）。在TN CLL队列中，del(17p)/TP53m患者的中位PFS未达到（NR），48个月的PFS率为76.9%。在R/R CLL队列中，del(17p)/TP53m患者的中位PFS为38.6个月，36个月的PFS率为54.4%。在TN CLL队列和R/R CLL队列中，del(17p)/TP53m患者的PFS明显短于无del(17p)/TP53m患者（图6A、D）。在TN CLL队列中，del(17p)/TP53m患者的中位OS为NR，48个月OS率为88.6%。在R/R CLL队列中，del(17p)/TP53m患者的中位OS为60.6个月，36个月的OS率为72.5%。在TN CLL队列中，有del(17p)/TP53m的患者与没有del(17p)/TP53m的患者的OS无统计学差异（图7A）；但在R/R CLL队列中，有del(17p)/TP53m的患者与没有del(17p)/TP53m的患者的OS明显缩短（图7D）。
图5. TN和R/R CLL的ORR
图6. 按高危基因组特征与低危基因组特征划分的TN和R/R CLL的PFS
图7.按高危基因组特征与低危基因组特征划分的TN和R/R CLL的OS
在伴有uIGHV的患者中，TN CLL队列的ORR为95.8%（CR，19.9%），R/R CLL队列的ORR为87.3%（CR，7.8%）（图5）。在TN CLL队列中，uIGHV患者的中位PFS为 NR，48个月的PFS率为85.6%。在R/R队列中，uIGHV患者的中位PFS为46.9个月，36个月的PFS率为64.6%。在TN CLL队列中，uIGHV与IGHV突变（mIGHV）患者的PFS无统计学差异（图6B）；但在R/R CLL队列中，uIGHV与mIGHV患者的PFS明显缩短（图6E）。在TN队列中，uIGHV患者的中位OS为NR，48个月OS率为93.5%。在R/R队列中，uIGHV患者的中位OS为NR，36个月OS率为82.0%。在TN CLL队列和R/R CLL队列中，uIGHV与mIGHV患者的OS差异无统计学意义（图7B,E）。
在CK患者中，TN CLL队列的ORR为91.1%（CR，19.0%），R/R CLL队列的ORR为83.6%（CR，10.3%）（图5）。在TN CLL队列中，CK患者的总体中位PFS为NR，48个月的PFS率为84.1%。对不伴有del(17p)/TP53m的CK患者亚组数据进行研究，48个月的PFS率为92.7%（图1D）。在R/R CLL队列中，CK患者总体的中位PFS为38.6个月，36个月的PFS率为55.7%，而在无del(17p)/TP53m的CK患者亚组中，36个月的PFS率为68.4%。在TN CLL队列中，有CK与无CK患者的PFS无统计学差异（图6C）；但在R/R CLL队列中，有CK与无CK患者的PFS显著缩短（图6F）。在TN CLL队列中，CK患者的总体中位OS为NR，48个月OS率为90.6%。在R/R CLL队列中，CK患者的总体中位OS为 NR，36个月OS率为77.4%。在TN CLL队列中，有CK与无CK患者的OS无统计学差异（图7C）；但在R/R CLL队列中，有CK与无CK患者的OS明显缩短（图7F）。
TN和R/R CLL队列中的高危CLL患者接受的后续中位治疗数均为1。在TN CLL队列中，最常见的后续疗法是化疗和/或免疫疗法（4.7%），其次是靶向疗法（2.8%）；在R/R CLL队列中，最常见的后续疗法是靶向疗法（14.3%），其次是化疗和/或免疫疗法（7.2%）。
TN与R/R CLL队列的安全性分析
在所有高危CLL患者（N=808）中，TN CLL队列的治疗暴露时间为59.3个月，R/R CLL队列的治疗暴露时间为39.1个月。在808例患者中，568 例（70.3%）至少出现过1次≥3级TEAE；最常见的≥3级TEAE为中性粒细胞减少（19.3%）、肺炎（9.5%）、贫血（8.4%）、血小板减少（6.1%）和高血压（5.4%）。16.5%的患者出现了导致治疗中止的任何级别的TEAE，最常见的是肺炎和血小板减少症。最常见的临床不良事件是感染（任何级别，78.3%；≥3级，28.5%）和中性粒细胞减少（任何级别，23.9%；≥3级，22.3%），任何级别的房颤/房扑发生率为7.4%（≥3级，2.6%），任何级别的出血发生率为45.7%（≥3级，4.2%）。在TN和R/R CLL两组患者中，低危亚组患者接受阿可替尼治疗的安全性（数据未显示）与高危亚组相似。据报告，TN CLL队列中有34例患者（10.6%）死亡，R/R CLL队列中有114例患者（23.4%）死亡，两个队列中最常见的死亡原因都是不良事件（分别为5.9%和11.7%）。
总结
总之，本研究结果表明，无论采用哪种疗法，基于阿可替尼的治疗方案都能为具有高危基因组特征的CLL患者带来长期获益，而且分析中没有发现新的安全性信号。本研究数据继续支持将阿可替尼作为一种高效且耐受性良好的治疗方案，用于治疗各类CLL患者，尤其是具有高危基因特征的患者。然而，对于del(17p)/TP53m患者的治疗优化仍是一个亟待解决的问题，尤其是在R/R CLL患者中。
Davids M S, Sharman J P, Ghia P, et al. Acalabrutinib-based regimens in frontline or relapsed/refractory higher-risk CLL: Pooled analysis of 5 clinical trials[J]. Blood Advances, 2024: bloodadvances. 2023011307.
排版编辑：Mathilda
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