结直肠癌（CRC）是我国最常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率呈明显上升趋势。尽管随着治疗手段的改进、新药物的使用以及分子分型的普及使得CRC患者的整体预后得到改善，但仍存在许多挑战。曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）是一种已经获批用于mCRC治疗的新型口服化疗药物，在晚期mCRC的治疗中发挥了重要作用。本期分享2例从TAS-102联合治疗中获益的晚期结直肠癌的病例，供读者交流讨论。
病例1
TAS-102联合呋喹替尼三线治疗晚期CRC，PFS超22个月
病例汇报：吴日平教授 福建医科大学附属协和医院
病例点评：
王凌云教授 贵阳市第一人民医院
刘锐教授 重庆医科大学附属第二医院
福建医科大学附属协和医院肿瘤内科，副主任医师，医学博士
中国抗癌协会乳腺专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会委员
福建省医师协会肿瘤内科医师分会委员
主持并参与省自然科学基金、省科技重点项目等多项研究
病例介绍
1.患者基本情况
一般资料：女，54岁
主诉：乙状结肠癌综合治疗4年余
病史：2019年11月因“反复下腹痛5月余，加剧1月余”就诊，完善相关检查后明确“乙状结肠癌”诊断。2019年11月29日行“腹腔镜下乙状结肠切除术”。术后病理：（左半结肠）溃疡型中分化管状腺癌，浸润浆膜下层，小灶紧邻浆膜层，未见明显神经侵犯及脉管内瘤栓。送检“上切端”、“下切端”净。送检淋巴结未见转移癌，具体数目如下：肠旁LN0/12，“左半结肠动脉旁LN”0/1，“肠系膜下动脉根部LN”0/4。术后诊断：乙状结肠癌（pT3N0M，IIA期）。2019年12月27日-2020年5月9日术后行4周期Capeox方案化疗。2021年1月24日复查CT：双肺多发结节影，较前增多增大，考虑转移瘤。2021年2月2日行“VATS右中、下肺楔形切除术”。术后病理：（右中肺结节）、（右下肺结节）镜下见多个腺癌结节，结合免疫组化结果及临床提供的病史符合转移性腺癌，肠源性。免疫组化结果：CDX-2、Villin、SATB2阳性，CK20部分阳性，CK7、TTF-1、NapsinA、SP-B阴性。基因检测：KRAS突变，APC突变，TP53突变。NRAS、BRAF野生型，her-2（-），MSS。
影像学检查：
图 2021年1月22日基线影像
诊断:
乙状结肠腺癌术后伴双肺转移（IV期）
前上纵隔结节影，胸腺瘤？
2.治疗经过：
一线治疗：
2021年3月10日-2021年8月20日行12周期“贝伐单抗+FOLFIRI”一线姑息化疗，7、11周期疗效评估SD（5个月）。
图 疗效评估SD
2021年9月4日-2022年1月15日行7周期“贝伐珠单抗+卡培他滨”维持治疗。2、6周期后评估增大的SD（4个月）。
二线治疗：
2022年2月7日-2022年2月23日因手足综合症难以耐受，且疗效欠佳，改行3周期贝伐珠单抗+FOLFOX方案（1.5月）。
第3周期化疗期间出现奥沙利铂过敏，改伊立替康静滴。3周期后复查评估SD。
2022年3月25日-2022年6月14日行第2-7周期贝伐单抗+FOLFIRI方案化疗。2周期后复查评估SD（3月），7周期后复查评估PD。
三线治疗：
2022年6月开始口服呋喹替尼+TAS-102方案至今（22月）。定期复查评估SD。
影像复查：
图 疗效评估SD
图 疗效评估SD
图 疗效评估SD
3.患者小结
该患者为中年女性，诊断为乙状结肠腺癌术后伴双肺转移（IV期）。明确诊断后，依次接受手术、一线、二线和三线系统药物治疗，目前OS已经超过4年。三线治疗选择TAS-102联合呋喹替尼，PFS已超过22个月，治疗仍在持续进行中。三线治疗期间，患者耐受性可。
贵阳市第一人民医院血液肿瘤科
主任医师科主任
中国抗癌协会第一届安宁疗护专业委员会委员
贵州省医学会肿瘤学分会委员
贵州省抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员
贵阳市医疗保障局专家库成员
修业于中山大学肿瘤防治中心
在中文核心期刊及国家级期刊发表论文多篇
参编专著2部
主持及参与省、市级科研立项4项
重医附二院胃肠外科 主治医师讲师博士
擅长消化道肿瘤、肥胖代谢性疾病、食道裂孔疝、胃食管反流病（GERD）、肠源性感染、肛肠疾病等各种消化道疾病的诊断与治疗。
重庆市医学会细菌真菌感染委员会委员，重庆市健康促进与健康教育委员会委员
参与多项国家及省部级课题，发表SCI论文5篇，单篇最高9.0分，中科院分区1区，发表中文核心期刊论文多篇
王凌云教授：
整体来说，本例患者的治疗非常成功，尤其是三线治疗，呋喹替尼联合TAS-102方案已经为患者带来了超过22个月的PFS。既往SUNLIGHT研究已经证实TAS-102联合贝伐珠单抗的有效性，并已纳入指南。此外，呋喹替尼和瑞戈非尼也是晚期CRC三线的标准治疗药物。在药物选择丰富的背景下，如何在这些药物中进行排列组合，如何选择更适合患者的药物至关重要。该方案为我们的临床实践带来了很多启发。后续如果患者再次出现进展，结合目前的循证医学证据，可以考虑西达本胺+信迪利单抗+贝伐珠单抗的靶向+免疫治疗。
刘锐教授：
作为乙状结肠癌2A期患者，术后半年即出现了肺部转移，且无肝转移，在临床中属于相对少见的病例。对于该病例，我有以下四点体会。第一，从外科治疗的角度，对于有条件的患者，术后进行微小残留病灶（MRD）监测可能会对全程治疗有一定的指导作用。第二，对患者的肺部病灶及全身情况进行评估，适宜情况下可考虑局部立体定向放疗。第三，免疫双靶治疗可能会为此类患者带来一定的生存获益。第四，近期公布的TAS-102联合雷莫芦单抗的研究数据显示，ORR达到40%，非常值得期待。
病例2
TAS-102联合瑞戈非尼三线治疗晚期CRC显著缩小肺转移病灶
病例汇报：涂江江教授 广西桂林医学院附属医院
病例点评：
李穗晖教授 广州中医药大学第一附属医院
王昂教授 广东省第二人民医院
病例介绍：
1.患者基本情况：
一般资料：男，55岁
主诉：直肠癌综合治疗1年余。
病史：患者2022年8月8日患者因“突发左侧口角，左手抽搐约10分钟”就诊。急诊头颅CT：1.右额顶叶，左小脑占位，考虑转移瘤；2.脑干低密度影，考虑脑梗塞可能，建议MRI检查。
影像学检查：
2022年8月11日头颅增强CT：1.右侧额叶见类圆形高密度影，约20.5x15.6mm大小，病灶边缘见大片状低密度影，增强扫描呈低-中度不均匀强化。2.左侧小脑半球见类圆形高密度影，约12x8mm大小，增强扫描呈低-中度不均匀强化。
图 2022年8月11日头颅增强CT
图 2022年8月11日头颅增强CT
2022年8月11日胸部增强CT：右肺下叶，左肺下叶后基底段见小结节状高密度影，增强扫描部分见强化，较大直径约5mm，考虑转移瘤。
2022年8月11日胸部增强CT
2022年8月11日盆腔增强CT：直肠与乙状结肠交界处肠管增厚，最厚约12.6mm，相应肠管不均匀狭窄，增强扫描明显强化，考虑直肠癌？周围小淋巴结显示。
2022年8月11日腹部盆腔增强CT
病理结果：2022年8月17日结直肠镜病理学诊断：（直肠结肠活检）符合高-中分化管状腺癌。
基因检测：KRAS基因突变（+），MSS。
血清肿瘤标志物：CEA 98 ng/ml。
临床诊断：直肠癌IV期（肺、脑转移）
2.治疗经过：
一线治疗：
2022年8月开始予奥沙利铂+卡培他滨+贝伐珠单抗3个周期。
2022年11月复查CT疗效评价为PR：
1.右额叶转移瘤病灶缩小，周围水肿带范围缩小；
2.双肺转移性结节缩小消失；
3.直肠管壁增厚部位变薄，周围淋巴结缩小；
4.肿瘤标志物CEA下降至17 ng/ml。
病情进展：2023年1月复查胸部增强CT：左肺上叶下舌段见一结节影，直径约5.3mm，与2022年11月CT比较两肺见新发病灶，考虑肿瘤病情进展。CEA升高至59ng/ml。
二线治疗：
2023年1月开始予伊立替康+雷替曲塞+贝伐珠单抗2周期。
2023年3月复查CT疗效评价为好转：
1.右侧额叶转移瘤病灶较前进一步缩小；
2.左肺上叶下舌段结节较前明显缩小；
3.直肠管壁增厚部位病变基本同前，变化不大；
4.肿瘤标志物CEA下降至21ng/ml。
二线维持治疗：
2023年3月开始继续予伊立替康+雷替曲塞+贝伐珠单抗方案维持化疗。
病情进展：2023年7月复查CT脑部病灶稳定较前变化不大，直肠未见肿瘤复发转移，左肺出现新发病灶。
三线治疗：
2023年7月开始予瑞戈非尼+TAS-102治疗。
疗效评价：2023年9月复查胸部增强CT：左肺下叶结节病灶较前缩小，考虑病情好转。
图 TAS-102治疗2个月，病情好转
三线维持治疗：
患者从2023年9月口服瑞戈非尼+TAS-102治疗6个月，2024年1月复查CT疗效评价为SD。
不良反应主要为白细胞减少，手足皮肤综合征，乏力。未出现肝功能损害，高血压，食欲下降和腹泻等症状。
3.病例小结
该患者为中年男性，诊断为直肠癌IV期（肺、脑转移）。患者以急诊脑梗死为首发临床表现，症状凶险。明确诊断后接受姑息一线治疗，PFS仅为5个月。二线治疗的PFS同样较短，仅为6个月。肺部病灶持续进展。三线治疗采用TAS-102联合瑞戈非尼，治疗2个月后，肺部病灶显示缩小，病情好转。患者从TAS-102联合瑞戈非尼的治疗中获益显著。患者整体治疗耐受性可。
广州中医药大学第一附属医院 主任医师，硕士生导师
中西结合临床肿瘤学博士
国医大师周岱翰工作室负责人
九三学社广州中医药大学第一附属医院 主委
学术任职：
中国抗癌协会化疗专业委员会委员；
中国中医药学会肿瘤专业委员会委员；
世界中医联合会肿瘤康复专业委员会理事，
广州抗癌协会理事
广州抗癌协会整合专委会 副主任委员
广州抗癌协会消化肿瘤专业委员会青年委员会常务委员，
广州抗癌协会泌尿与生殖专业委员会常务委员，
广东省中西结合肿瘤化疗专业委员会常务委员兼秘书
广东省中西结合乳腺癌专业委员会常务委员，
广东省肝脏病学会肿瘤康复委员会常务委员兼秘书，
广东省基层医药学会肝癌防治专委会常务委员
广东省第二人民医院肿瘤一科 主任医师
广东省保健协会免疫细胞与干细胞治疗分会第一届常务委员
广东省基层医药学会放射肿瘤学专业委员会 常委
广东省医师协会肿瘤分会专业委员
广东省中西医结合学会放射治疗专业委员会 专业委员
广东省胸部疾病学会肿瘤危重症专业委员会委员
广州市抗癌学会肿瘤复发与转移专业委员会委员
擅长肺癌、脑肿瘤、鼻咽癌、喉癌、食管道、乳腺癌、
肝癌、胰腺癌、胃癌、直结肠癌、宫颈癌等恶性肿瘤的放疗、化疗；对疑难恶性肿瘤的诊治、肿瘤晚期的个体化治疗、晚期肿瘤的癌痛治疗以及免疫靶向治疗、以及对肿瘤的早期诊断及综合治疗有丰富的治疗经验
李穗晖教授：肠癌脑转移的发病率较低，临床少见。结合患者二十年的吸烟史以及肺转移病灶，建议进一步明确脑部病灶的性质。该患者三线治疗采用TAS-102联合瑞戈非尼取得了10个月的PFS，疗效令人满意。后续如果患者病情进展，再活检和基因检测非常重要，病理结果将对后续的治疗具有很大的指导意义。与此同时，脑部病灶如有临床症状，建议联合局部放疗。
王昂教授：该病例带给我们以下几点思考。首先，该患者在一线、二线治疗阶段的PFS都相对较短，再次明确突变类型可能会对三线治疗有一定的指导意义。其次，虽然期间患者脑部病灶控制较好，但仍然建议联合脑部放疗，进一步控制脑部病灶。最后，该患者三线治疗采用TAS-102联合瑞戈非尼，PFS疗效超过前线，结果令人满意。而对于一般情况较差的患者，建议采用标准的TAS-102联合贝伐珠单抗治疗，用药安全性可能会更高。
总结
TAS-102多元探索，挖掘更多联合治疗方案
2023年，SUNLIGHT研究[1]的成功确立了TAS-102联合贝伐珠单抗方案在结直肠癌治疗中的地位，这一方案不仅被《中国临床肿瘤学会结直肠癌诊疗指南（2024版）》列为I级推荐，而且在临床实践中得到了广泛应用。此外，通过本期的2个病例，我们也看到了TAS-102在与口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合治疗方面的巨大潜力。
TAS-102联合呋喹替尼方案为患者带来了显著的生存获益，病例1患者的PFS已超过22个月。临床中，越来越多的医生关注到了TAS-102与呋喹替尼机制互补的潜力。基于此，中山大学附属第一医院开展的一项II期临床研究[2]正在评估TAS-102与小分子TKI呋喹替尼联合治疗mCRC患者的疗效与安全性，主要研究终点为PFS，次要研究终点包括OS、ORR、DCR和安全性。该研究的完整结果也一直备受期待。
在2023年的ASCO大会上，另一项研究探讨了TAS-102与其他小分子TKI联合治疗的可能性。山东大学齐鲁医院主导的II期多中心研究[3]显示，瑞戈非尼与TAS-102的联合方案达到了4.9个月的中位PFS和84.6%的DCR，且安全性表现良好。病例2患者接受该方案的三线治疗，PFS获益反超一线和二线，逆转了肺部进展情况，其临床表现值得我们思考。
TAS-102在晚期结直肠癌的临床治疗中已显示出显著的联合治疗潜力，展望未来，我们期待基于循证医学原则，推动治疗策略向更精准和个性化的方向发展。通过精心筛选患者，为各种联合治疗配方匹配最适宜的病例，我们旨在充分发挥TAS-102的治疗效果，以期为更广泛的结直肠癌患者带来更有效的治疗方案和希望。
[1] 2023 ASCO Poster 2606.
[2]CSCO 结直肠癌诊疗指南（2024版）
[3]Wang X， et al. 2023 ASCO e15567
排版编辑：肿瘤资讯-小编
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