近年来，消化道肿瘤免疫治疗取得了突破性进展，尤其是免疫检查点抑制剂的应用，已经改变了消化道肿瘤治疗的格局。替雷利珠单抗作为我国自主研发的PD-1单抗，已获批包括肝细胞癌（HCC）、胃癌、食管鳞癌（ESCC）等多个瘤种的14项适应症，并成功“出海”。其在消化道肿瘤领域可谓硕果累累，助力临床实践的革新。替雷利珠单抗的探索并未止步，多项研究进展频频亮相国际舞台，为更多患者带来新希望。接下来，【肿瘤资讯】将对替雷利珠单抗在消化道肿瘤领域的近期研究进展进行盘点，以飨读者。
晚期消化道肿瘤治疗进展
胃癌
胃癌是常见的消化道恶性肿瘤，呈现“三高三低”的特点，即发病率、转移率和死亡率高，早期诊断率、治愈切除率和五年生存率低。晚期胃癌对于传统治疗的反应很差，中位生存时间不超过一年。免疫治疗为晚期胃癌带来了改善生存的希望。
中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授发起的国际化、多中心、Ⅲ期RATIONALE-305研究荣登医学四大顶级期刊之一的《British Medical Journal》，展现长生存数据。结果显示，无论是意向治疗（ITT）人群（15.0个月 vs. 12.9个月，HR=0.80，P=0.001）还是PD-L1高表达人群（PD-L1 TAP≥5%，17.2个月 vs. 12.6个月, HR=0.74），替雷利珠单抗联合化疗相比安慰剂联合化疗显著延长总生存期（OS）[1]。
由山东大学齐鲁医院刘联教授牵头开展的维迪西妥单抗（RC48）联合替雷利珠单抗和S-1一线治疗HER2过表达晚期胃癌/胃食管结合部腺癌的Ⅱ期研究尝试了靶免化联合方案，客观缓解率（ORR）达到94.3%，提示未来有良好的研究前景[2]。
食管癌
中国是食管癌大国，每年新发患者数量约占全球患者的一半；ESCC是食管癌主要的组织学亚型。近年来，PD-1单抗单药及联合化疗已分别成为ESCC晚期二线或一线的标准治疗方案。
2024ASCO年会上，由中国人民解放军总医院徐建明教授牵头的RATIONALE-306研究更新3年随访结果。结果显示，替雷利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗显著延长OS（17.2个月 vs. 10.6个月，HR=0.70）[3]。此次数据与中期分析数据一致，趋势稳定。长期随访也未发现新的不良事件。充分证实了替雷利珠单抗强效如一的品质。
中国医学科学院肿瘤医院王鑫教授开展了一项替雷利珠单抗联合放化疗治疗寡转移食管鳞状细胞癌（ESCC）的Ⅱ期研究。结果显示，ESCC根治术后复发患者的1年OS率达到83.2%[4]。因寡转移患者具有相对惰性的肿瘤生物学特征，临床上越来越重视将寡转移和广泛转移区分开。目前这个方向的探讨以Ⅱ期/回顾性研究为主。
结直肠癌
约35%的结直肠癌患者在诊断时已转移，非转移性患者中也有约50%最终转变为转移患者。目前晚期结直肠癌的一二线治疗主要为化疗±靶向治疗，三线治疗则以小分子TKI抑制剂和单药化疗为主。
由复旦大学附属肿瘤医院章真教授团队开展的单臂、前瞻性的Ⅱ期RIFLE研究探讨了呋喹替尼、替雷利珠单抗联合立体定向消融放疗（SABR）二线及以上治疗mCRC患者的疗效和安全性。该研究探讨了呋喹替尼、替雷利珠单抗联合立体定向消融放疗（SABR）二线及以上治疗mCRC患者的疗效和安全性。结果发现，ORR和DCR分别达到29%、74.2%[5]。
肝癌
肝细胞癌（HCC)严重威胁我国人民的生命和健康。首诊时只有不足30%的患者适合接受根治性治疗。近年来，肝癌的免疫治疗飞速发展，越来越多的免疫治疗药物成为肝癌一线、二线的治疗选择。
重庆医科大学黄平教授团队发起肝动脉灌注化疗（HAIC）联合替雷利珠单抗与仑伐替尼治疗伴门静脉癌栓（PVTT）的肝细胞癌患者的Ⅱ期研究。初步结果显示，ORR达到58.62%（RECIST v1.1标准）[6]。这提示局部联合系统治疗可进一步提高伴PVTT HCC患者的ORR，该联合治疗策略值得进一步探索。
由北京协和医院赵海涛教授主导的Ⅱ期研究“仑伐替尼联合替雷利珠单抗±经动脉化疗栓塞（TACE）用于一线治疗不可切除HCC”的初步结果在2024年ASCO年会上公布。三联方案的ORR达到68%[7]。
胰腺癌
复旦大学附属中山医院开展的一项Ⅱ期研究旨在评估替雷利珠单抗加吉西他滨（AG）化疗序贯巩固放疗治疗局部进展期胰腺癌LAPC的有效性和安全性。结果显示，12个月PFS率为44.3%[8]。
西安交通大学第一附属医院开展的一项Ⅱ期研究评估了替雷利珠单抗联合安罗替尼和化疗二线治疗晚期胰腺癌的有效性和耐受性。mPFS为106天[9]。
消化道肿瘤围手术期治疗进展
胃癌
当前，免疫联合治疗已成为晚期胃癌一线标准治疗方案。如何将免疫治疗应用“关口前移”，为更多胃癌患者带来获益，是临床上关注和探索的热点。
中山大学肿瘤防治中心陈映波教授开展了一项围术期应用替雷利珠单抗联合化疗治疗局部晚期胃食管结合部癌的前瞻性、非随机化的Ⅱ期研究。主要病理缓解（MPR）率达到37.5%[10]。
食管癌
我国食管癌的病理类型以鳞癌为主，超过50%的患者在诊断时已处于局部晚期。多年来，食管癌围手术期的治疗都以化疗或放化疗为主。免疫治疗的发展为食管癌围手术期治疗带来了新希望。
天津医科大学肿瘤医院姜宏景教授开展了一项替雷利珠单抗联合化疗用于T4a/N3 ESCC的前瞻性、Ⅱ期研究。结果显示，替雷利珠单抗联合化疗的ORR为90%，60%的患者成功接受了食管切除术，R0切除率为100%，表现出了良好的疗效和安全性[11]。
西安交通大学第一附属医院胸外科付军科教授、张勇教授联合放疗科张晓智教授、车少敏教授牵头开展了一项替雷利珠单抗联合化疗或放疗新辅助治疗可切除ESCC的研究（TINES研究）。替雷利珠单抗联合化疗的主要病理学缓解（MPR）率达到83.3%，替雷利珠单抗联合放疗达到75.0%[12]。
陆军军医大学陆军特色医学中心（原第三军医大学大坪医院）食管癌MDT团队开展的一项利用RNA测序预测局部晚期ESCC患者接受新辅助替雷利珠单抗联合化疗后MPR的前瞻性、单臂Ⅱ期研究显示，免疫调节、角化细胞分化和钙信号通路可能与MPR状态相关[13]。
浙江省肿瘤医院开展的CRIS研究尝试探索使用新辅助放化疗序贯替雷利珠单抗治疗不可切除ESCC患者，病理完全缓解（pCR）率达到了63.2%，MPR率达到78.9%[14]。
结直肠癌
结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，其中DNA错配修复缺陷（dMMR）或微卫星不稳定（MSI-H）的结直肠癌患者占10%-15%。目前，免疫治疗在结直肠癌新辅助治疗和辅助治疗中的应用尚处于临床研究阶段。约70%的直肠癌患者初诊时已为局部进展期。国内外指南推荐局部进展期直肠癌（LARC）患者进行新辅助放化疗（nCRT）+直肠全系膜切除术（TME）。
浙江大学医学院附属第二医院丁克峰教授开展的替雷利珠单抗新辅助治疗局部晚期MSI-H/dMMR型结直肠癌的单臂多中心研究显示，MPR率达到89.7%，pCR率达到62.1%[15]。
首都医科大学附属北京友谊医院张忠涛教授和姚宏伟教授开展了两项替雷利珠单抗联合nCRT治疗LARC的研究。POLARSTAR研究（NCT05245474）探讨nCRT同步联合替雷利珠单抗、nCRT序贯替雷利珠单抗、放化疗三组方案治疗初始可切除、中低位直肠腺癌患者的有效性和安全性。结果，发现前两组的pCR率显著高于对照组（33.9% vs. 15.5%，P=0.021；34.5% vs. 15.5%，P=0.019）[16]。另外一项回顾性研究探讨了胸腺法新联合替雷利珠单抗和nCRT治疗LARC的有效性和安全性。结果显示，其术后pCR达到61.5%[17]。2024年3月，该团队开展的一项前瞻性、多中心Ⅱ期队列研究（NCT04911517）在国际权威期刊Signal Transduction and Targeted Therapy上发表，探索了替雷利珠单抗联合长程放化疗新辅助治疗局部进展期中低位直肠癌的有效性和安全性[18]。结果显示，替雷利珠单抗联合放化疗的pCR率提升至40%，大幅度降低了直肠癌患者的术后局部复发风险。
肝癌
上海东方肝胆外科医院开展的替雷利珠单抗联合调强放疗治疗伴大血管侵犯的可切除HCC患者的Ⅱ期研究显示，ORR为30.0%，DCR为36.6%[19]。
陆军军医大学第一附属医院开展的靶免药物联合射频消融术新辅助治疗复发性HCC的前瞻性研究（RANT）显示，替雷利珠单抗联合仑伐替尼/贝伐珠单抗、射频消融术（RFA）的12个月RFS率和OS率分别为76.9%、100%[20]。
中国科技大学第一附属医院开展的替雷利珠单抗联合司曲替尼用于伴有高危复发风险HCC患者的术后辅助治疗的Ⅱ期研究显示，1年RFS率为81.3%[21]。
陆军军医大学第一附属医院开展的替雷利珠单抗联合仑伐替尼与TACE治疗高危复发的可切除HCC的Ⅱ期研究显示，ORR和DCR均达到94.7%[22]。
胰腺癌
陆军军医大学附属第二医院开展的一项Ⅱ期研究探讨了替雷利珠单抗联合吉西他滨与白蛋白紫杉醇新辅助治疗交界可切除胰腺癌患者的有效性和安全性。结果显示，ORR达到71.4%[23]。
胆道癌
解放军总医院第三医学中心开展的替雷利珠单抗联合GEMOX和仑伐替尼用于不可切除肝外胆道肿瘤转化治疗的Ⅱ期研究显示，ORR、DCR、根治性切除率分别达到60%、90%、20%[24]。
总结
替雷利珠单抗在晚期胃癌、晚期食管癌的长生存数据体现了免疫治疗一如既往的长期获益优势。替雷利珠单抗作为一款国产原研药物，其具有独特的结构特点。替雷利珠单抗是一种针对PD-1的人源化IgG4单克隆抗体，具有高亲和力和特异性。其独特之处在于通过基因工程改造抗体的Fc段，避免了与巨噬细胞FcγR的结合。这种改造去除了抗体与Fcγ受体结合的能力，从而减少了巨噬细胞对T细胞的攻击，消除或减少了对免疫治疗效应的不良影响。此外，替雷利珠单抗在消化道肿瘤领域围术期、前线和后线治疗中均有探索与布局，已在多项研究中显示出了良好的应用前景。期待未来替雷利珠单抗能够再创佳绩，在消化道肿瘤治疗中大放异彩。
[1] Qiu MZH, Oh Do-Youn, Kato K, et al. Tislelizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy as first line treatment for advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: RATIONALE-305 randomised, double blind, phase 3 trial. BMJ.2024;385:e078876.
[2] Liu Lian, et al. Efficacy of disitamab vedotin (RC48) plus tislelizumab and S-1 as first-line therapy for HER2-overexpressing advanced stomach or gastroesophageal junction adenocarcinoma: A multicenter, single-arm, phase II trial (RCTS). 2024 ASCO;abstract 4006.
[3] Xu JM, et al.Global, randomized, phase III study of tislelizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy as first-line treatment for advanced/metastatic esophageal squamous cell carcinoma (RATIONALE-306 update): Minimum 3-year survival follow-up.2024 ASCO; abstract 4032.
[4] Wang X, et al. Efficacy and safety of the combination of tisleizumab with chemoradiotherapy in oligorecurrence esophageal squamous cell carcinoma: A prospective phase II study.2024 ASCO;abstract 4057.
[5]Zhang ZH, et al. Stereotactic ablative radiotherapy combined with fruquintinib and tislelizumab in metastatic colorectal cancer: Updated findings from a single-arm, prospective phase Ⅱ trial (RIFLE). 2024 ASCO; abstract e15570.
[6] Huang P, et al. Hepatic artery infusion chemotherapy (HAIC) combined with tislelizumab and lenvatinib for initial unresectable hepatocellular carcinoma (HCC) with portal vein tumor thrombus: A prospective single-arm phase Ⅱ trial. 2024 ASCO GI; abstract 4103.
[7] Zhao HT, et al. Lenvatinib (lenv) plus tislelizumab (Tis) combined with or without transarterial chemoembolization (TACE) in first-line treatment of unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): A prospective, non-randomized, open-label, phase Ⅱ cohort study. 2024 ASCO; abstract e16169.
[8] TisCRT-LAPC: A phase Ⅱ study of tislelizumab combined with nab-paclitaxel and gemcitabine (AG) followed by consolidative radiotherapy in locally advanced pancreatic cancer (LAPC). 2024 ASCO; abstract e16350.
[9] Li EX, et al. Tislelizumab with anlotinib and chemotherapy for second-line treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma: A pilot study early result.2024 ASCO;abstract e16316.
[10] Chen YB, et al. Perioperative PD-1 antibody tislelizumab plus chemotherapy for locally advanced gastro-oesophageal junction cancer: A prospective, nonrandomized, open-label, phase II trial.2024 ASCO；abstract 4083.
[11] Jiang HJ, et al. Conversion surgery for tislelizumab combined chemotherapy for T4a/N3 esophageal squamous cell carcinoma (ESCC): A prospective, single-arm, phase II study.2024 ASCO;abstract 4069.
[12] Zhang Y, et al. Tislelizumab combined with chemotherapy or radiotherapy as neoadjuvant therapy for resectable esophageal squamous cell carcinoma (TINES): A randomized, open, phase II study. 2024 ASCO;abstract e16090.
[13] Pu XSH, et al. Prediction for major pathologic response after neoadjuvant tislelizumab combined with chemotherapy in patients with locally advanced esophageal squamous cell carcinoma by RNA sequencing: A single-arm, phase II trial.2024 ASCO;abstract 4078.
[14] Ye XM, et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy (nCRT) combined with sequential tislelizumab for resectable esophageal squamous cell carcinoma (ESCC): Preliminary results of a single-arm, open-label phase Ib trial (CRIS). 2024 ASCO; abstract e16116.
[15] Ding KF, et al. Preoperative (neoadjuvant) therapy with tislelizumab for locally advanced colorectal cancer with high microsatellite instability or deficient mismatch repair: An open-label, single-arm, multicenter phase II study. 2024 ASCO; abstract 3599.
[16] Zhang ZHT, et al. Neoadjuvant long-course chemoradiation plus PD1 blockade for locally advanced rectal cancer: Results of a phase 2, open-label, randomized controlled trial. 2024 ASCO;abstract 3611.
[17] Zhang ZHT, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant chemoradiotherapy combined with tislelizumab and thymalfasin in the treatment of locally advanced lower rectal cancer.2024 ASCO;abstract e15612.
[18] Yang Z, Gao J, Zheng J, et al. Efficacy and safety of PD-1 blockade plus long-course chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer (NECTAR): a multi-center phase 2 study. Signal Transduct Target Ther. 2024 Mar 11;9(1):56.
[19] Wang RY, et al. Tislelizumab plus intensity modulated radiotherapy in resectable hepatocellular carcinoma with macrovascular invasion: A prospective, single-arm, phase II trial. 2024 ASCO; abstract 4118.
[20] Zhang LD, et al. A prospective study of radiofrequency ablation combined with systematic neoadjuvant therapy in the treatment of recurrent hepatocellular carcinoma (RANT study).2024 ASCO;abstract e16240.
[21] Liu LX, et al. Tislelizumab plus sitravatinib as adjuvant therapy for patients with hepatocellular carcinoma at high risk of recurrence after surgical resection: Preliminary analysis of a multi-center, non-randomized, open-label phase 2 study.2024 ASCO;abstract e16239.
[22] Dai HS, et al. Neoadjuvant tislelizumab combined with lenvatinib plus transcatheter arterial chemoembolization in resectable hepatocellular carcinoma with high-risk of recurrence: A prospective, single-arm, phase II trial.2024 ASCO;abstract e16242.
[23] Zuo GH, et al. Tislelizumab combined with gemcitabine and albumin paclitaxel as preoperative therapy for patients with borderline resectable pancreatic cancer: A prospective, single-arm, phase II trial. 2024 ASCO;abstract 4162.
[24]Liu R, et al. Tislelizumab in combination with GEMOX and lenvatinib for conversion therapy of unresectable extrahepatic biliary tract carcinoma (eBTC): A prospective, single-arm, phase 2 study.2024 ASCO;abstract e16163.
排版编辑：肿瘤资讯-高惠
苏公网安备32059002004080号
