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前沿速递 | 在肺癌治疗迈向慢病化、期待走向治愈的背景下，ALK+晚期NSCLC的全程管理应该如何排兵布阵？

2024年07月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着肺癌筛查、诊断和治疗方面的不断进展，肺癌患者的生存期逐渐延长。2019年，GO2肺癌基金会提出将晚期肺癌作为一种慢病进行管理，以期获得更长的生存时间、更好的生活质量^[1]。ALK融合阳性（ALK+）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）是不容忽视的一类人群，存在于大约5％的NSCLC病例中^[2]。ALK虽然是“小众”靶点，但第二代、第三代ALK-TKI相继出现，显著延长了ALK阳性患者的生存。目前总生存期（OS）突破5年的患者，在临床中已经比比皆是。但不同ALK-TKI各有其长处和不足，ALK+ NSCLC一线该如何选择？是选择“2+3”还是“3代一线”，两者各有优劣，如何通过合理的排兵布阵，才能在ALK阳性晚期NSCLC全程管理中，使患者活得更长、活得更好，是目前临床医生和患者最为关注的问题。

一线精准治疗，提高脑转患者获益

以布格替尼为代表的第二代ALK-TKI一线治疗ALK阳性晚期NSCLC展现出强缩瘤、高透脑和广获益的多重获益。对于基线脑转移患者，布格替尼显示出了非常好的疗效，布格替尼组盲态独立评审委员会（BICR）评估的中位PFS高达24个月，疾病进展或死亡风险降低75%（HR=0.25），4年OS率高达71%，基线脑转移患者ORR达到66%（OR值为13.56[95% CI: 4.70， 39.11]）^[2]，与第三代ALK-TKI洛拉替尼最新更新的CROWN研究中基线脑转移患者的ORR相似60%（OR值为12.02 [95% CI: 3.23，54.92]）^[3]。一项网络meta分析^[4]纳入了11项随机对照（RCT）研究，共2687例NSCLC患者和991例脑转移患者，比较了不同治疗方案在合并脑转移的ALK+ NSCLC患者中的疗效。结果显示，在脑转移人群中布格替尼组ORR的累积排序曲线下面积（SUCRA）为0.824，其次是洛拉替尼（0.792）、阿来替尼（0.699）、克唑替尼（0.479）、塞瑞替尼（0.161）和化疗（0.045）（图1）。

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图1. 不同治疗在脑转移人群中的ORR SUCRA排序图

此外，在临床关注的常见的EML4-ALK融合V1和V3亚型中，无论TP53突变状态如何，布格替尼的疗效均优于克唑替尼（图2、3）^[2]。

图2. 布格替尼在不同的ALK突变体的疗效

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图3. 布格替尼对TP53基因突变患者的疗效

克服耐药，合理序贯治疗

无论是何种靶向治疗方案，均会不可避免地面临耐药进展问题。如何克服耐药，并通过合理的后线布局实现获益最大化，是领域内学者共同探索的方向。

从耐药机制上来看，第二代ALK-TKI的耐药原因中，50%-60%的患者会发生ALK的继发突变，这些突变普遍发生在激酶结构域，并通过直接阻碍TKI与位点的结合、蛋白激酶构象的改变和/或ATP结合的改变而导致耐药性。目前已知的ALK获得性耐药突变有L1196M、G1202R、G1202del、D1203N、S1206Y、S1206C、G1269A、I1117N/T/S等，其中G1202R突变是第二代ALK抑制剂治疗后患者中最常见的继发耐药ALK突变体，而第三代ALK-TKI洛拉替尼可以克服多种ALK耐药突变（图4）^[5]。因此使用第二代ALK-TKI进展后，洛拉替尼也可以很好的发挥作用。

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图4. ALK-TKI耐药谱

第三代ALK-TKI洛拉替尼耐药机制复杂，CROWN研究更新的结果中，我们也可以看到：洛拉替尼耐药主要是旁路激活，包括MAPK信号通路异常，PI3K/MTOR/PTEN信号通路异常，RTK信号通路异常，细胞周期信号通路异常，以及一些其他基因异常^[3]，对后续治疗方案选择有一定的影响（图5）。

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图5. CROWN研究耐药情况

2024年ELCC大会上报道了ALTA-1L真实世界序贯研究，结果显示布格替尼耐药后，二线使用洛拉替尼mPFS可达25.6个月，累积PFS更是高达74.7个月（图6）^[6]。所以对于经第二代ALK-TKI治疗后发生广泛进展的ALK阳性NSCLC患者，序贯第三代ALK-TKI是一种行之有效的治疗方案^[7-9]。

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图6. 二线ALK及洛拉替尼治疗的rwPFS和OS

慢病化管理，生活质量很重要

目前肺癌已经逐步实现慢病化管理状态，随着患者生存时间得到明显延长，医生和患者都开始更加关注药物不良事件（AE）及患者的生活质量。ALK阳性NSCLC患者在保证长生存情况下如何提高生活质量呢？预防和管理AE是提高生活质量的重要措施之一。布格替尼的主要AE为胃肠道反应（腹泻、恶心呕吐、便秘）、高血压等。不过对于轻微的胃肠道反应，患者可以通过改变饮食习惯，避免油腻、辛辣和刺激性食物，同时分成多次进食来缓解症状。既往关于不良反应方面的meta分析也提示：对比整体AE发生率，布格替尼较其他ALK-TKIs安全性有优势^[10]（图7）。

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图7. 不同ALK-TKIs在全身范围内发生不良事件的累计排名曲线

在生活质量方面，布格替尼是首个与克唑替尼在HRQoL上有显著差异的ALK-TKI，可为患者带来更好的生活质量^[11]。ALTA-1L试验评估了布格替尼对比克唑替尼用于未经ALK抑制剂治疗的ALK阳性NSCLC的疗效。结果显示，与克唑替尼相比，布格替尼显著改善患者整体生活质量，布格替尼组和克唑替尼组的中位TTW分别为26.7个月和8.3个月（HR=0.69，P=0.047）。同时，对于影响晚期肺癌患者生活质量的情感、社会、物理、认知等关键功能，以及消化道、疼痛、呼吸困难、失眠等症状，布格替尼也可显著改善（均P＜0.05）^[2]。

第三代ALK-TKI洛拉替尼的不良反应谱与其他二代ALK-TKI不同，此次ASCO 报道CROWN研究中洛拉替尼≥3级的AE主要包括高胆固醇血症（21%）、高甘油三酯血症（25%）、体重增加（23%）和高血压（12%）。洛拉替尼组有42%的患者发生中枢神经系统相关的不良反应，包括认知影响（28%）、情绪影响（21%）、语言影响（6%）和精神影响（5%），其中86%为1-2级不良反应，大多数AE可管理。精神性副作用可能会导致患者自身描述不准确的现象，需要临床医生的积极观察^[12]。

从ALK靶向治疗应用于临床开始，ALK+ 晚期NSCLC的治疗理念已经从“不惜一切代价对抗癌症”转变为“追求完美控制疾病并合理保证患者的生活质量”这一目标。因此临床上用药如何排兵布阵尤为重要。我们知道ALK+ NSCLC患者的OS会显著超过一线治疗的PFS，目前第二代ALK-TKI的临床研究OS均未达到，因此，与其他大部分亚型NSCLC患者相比，几乎所有ALK+肺癌患者最终均会接受后线治疗，一线选择合适的药物能让患者在获得疾病控制的同时享受较高的生活质量，回归生活，回归工作，并且在疾病进展后仍有多种治疗方式选择才是目前治疗最需要考虑的。

参考文献

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[2]. Camidge DR， et al. J Thorac Oncol. 2021 Dec;16（12）:2091-2108.
[3]. Benjamin J， et al. J Clin Oncol. 2024 May 31. https://doi.org/10.1200/JCO.24.0058
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[6]. Angelo Delmonte， et al. 2024 ELCC
[7].中国临床肿瘤学会.非小细胞肺癌诊疗指南.2024年版
[8]. Solomon BJ， Besse B， et al. Lancet Oncol. 2018;19（12）:1654-1667.
[9]. Goto Y， Shukuya T， et al.. Cancer Sci. 2023;114（6）:2560-2568.
[10]. Sheng Lin Lung Cancer. 2023 Oct:184:107319
[11]. Zhou C， et al. 2024 ASCO， Poster Session 11068.
[12]. David Ross Camidge. J Thorac Oncol. 2021 Apr;16（4）:528-531

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-LWT

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