靶向CD3和CD20的双特异性抗体（BsAb）是治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的新突破，目前全球范围内主要的CD3×CD20 BsAb有格罗菲妥单抗（Glofitamab）、mosunetzumab、epcoritamab和Odronextamab等。尽管BsAb显示出显著疗效，但也可能引发严重毒性，特别是细胞因子释放综合征（CRS），这对其安全使用提出了挑战。目前，临床试验中对BsAb相关毒性的评价多参考CAR-T细胞治疗，但两者之间差异化显著。为此，淋巴瘤研究基金会（LRF）组织国际专家小组，制定了评估和管理CD3xCD20 BsAb相关不良事件的共识建议。该共识于2024年4月份发表于Blood，通讯作者为纪念斯隆·凯特琳癌症中心的Lorenzo Falchi教授。【肿瘤资讯】将相关内容进行了整理，以飨读者。
CD3×CD20 BsAb毒性总结
CRS是CD3×CD20 BsAb后最常见的相关不良事件(AE)，是一种急性系统性炎症综合征，以发热为特征，可伴有低血压、缺氧、器官功能障碍或高炎症综合征[6]。在BsAb的临床试验中，采取预防策略（如治疗开始期间递增剂量）以降低CRS发生风险。CRS的发生率、时间和严重程度因疾病亚型、BsAb产品、给药途径（静脉vs皮下）和给药计划而异（表1）。临床试验中的CRS 分级是根据2019年美国移植和细胞治疗学会 (ASTCT) 标准，大多数CRS为1级（20%~50%）至2级（5%~29%），但也存在更高级别CRS（1%~7%）。
在BsAb的临床试验中也观察到了神经毒性，根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 和 ASTCT 标准进行记录，两者都是为了描述免疫效应细胞相关的神经综合征 (ICANS)。目前尚无证据表明在接受BsAb治疗期间，患者脑脊液中存在BsAb药物分子、激活T细胞或促炎细胞因子。此外，已知颅内壁细胞不表达CD20（CD3×CD20 BsAb的靶点）[7]，因此BsAb治疗相关神经毒性较少见，且通常比CAR-T细胞诱导的ICANS程度低。最常见的神经副作用是头痛和眩晕，类似ICANS的毒性发生率较低（1%~8%）。
除了上述的CRS和神经毒性外，本文对一些其他毒性也进行了讨论，包括燃瘤反应、血细胞减少症和感染性并发症等。
表1. 治疗B-NHL中CD3×CD20 BsAb的结构、给药、CRS和神经毒性的比较
A/P，对乙酰氨基酚（扑热息痛）；C，周期；CR，完全缓解；CRS，细胞因子释放综合征；DLBCL，弥漫性大B细胞淋巴瘤；FL，滤泡性淋巴瘤；G，等级；glofit，格菲妥单抗；IgG，免疫球蛋白G；IRR，输液相关反应；obin，奥妥珠单抗；PR，部分缓解；SC，皮下；SD，疾病稳定。
CRS的管理建议
治疗前评估
专家组建议：在CD3×CD20 BsAb治疗前，对患者进行全面体格检查和常规实验室检查，包括全血细胞计数、综合代谢组和乳酸脱氢酶检测。细胞因子水平等炎症标记物的基线检测在预测CRS方面价值尚不明确，可选做。基线心脏超声或MUGA根据临床需要进行，可有助于了解患者心脏储备和应对CRS相关血流动力学变化的能力。对于伴有心脏合并症的患者，若出现1级CRS，需更积极治疗以避免更高级别CRS导致的不稳定。了解潜在心脏疾病有助于决定治疗场所，特别是在门诊进行液体复苏困难时。另外，高龄、有合并症或疾病负荷重的患者面临更高BsAb毒性风险，因此应对这些患者进行更密切监测。
对于CRS评价、识别和管理的建议
a. 治疗前阶段
在CD3×CD20 BsAb治疗前，应讨论CRS的早期诊断和处理计划（表2）。
表2. 在启动CD3×CD20 BsAbs治疗前的保障措施
b. 患者的教育和监测
应向患者及看护人提供毒性观察和处理的教育资源，包括CRS和神经毒性的症状、医疗团队联系信息及生命体征自我监测说明等（表2、表3）。
表3.患者教育手册样本
c. 治疗场所
考虑到不同地区的资源差异，在CRS风险最高时期，监测可在门诊或住院部进行。监测地点应依据处方标签，并根据各中心能力调整（表2）。
d. 预防性用药
如表1所述，应根据 BsAb 的说明书使用预防性药物，包括预防性皮质类固醇。通常首选地塞米松，因为CRS的发生率低于其他皮质类固醇。如果在治疗第二周期后未发生CRS，可以在给药前后停用皮质类固醇。
e. 对CRS的管理
在静脉注射BsAb 时出现的发热可能难以与输液反应区分。在这些情况下，考虑到可能发生更严重的CRS，专家组建议在该治疗日暂停输注。
下表4列出CRS的分级定义。专家组一致认为：
对于1级CRS患者，可在门诊处理，并根据情况转诊到诊所或急诊科。
对于2级CRS患者，应尽快在医疗设施进行，继续服用解热药和地塞米松，并使用静脉补液纠正低血压。建议患者在住院部持续管理。对于使用地塞米松无效的2级CRS患者，建议尽早增加抗细胞因子疗法，如托珠单抗。
对于3级CRS患者，需立即转移至重症监护病房，并开始或继续使用退热药和皮质类固醇，并考虑其他抗细胞因子疗法。对于非典型CRS表现，建议进行诊断性检查排除其他诊断。
对于4级CRS患者，需采取积极管理措施，继续3级CRS的支持性措施，增加皮质类固醇的剂量，并结合抗细胞因子疗法。
表4. 根据严重程度提出的针对CD3×CD20 BsAbs相关CRS的管理方案
A/P，对乙酰氨基酚（扑热息痛）；BP，血压；ICU，重症监护室；MAS，巨噬细胞活化综合征。在极少数情况下，使用退热药或皮质类固醇治疗的患者可能不会将发热作为CRS的首发症状。托珠单抗剂量：8 mg/kg体重静脉注射。对于CRS事件，每次事件不应使用托珠单抗超过两次（至少间隔8小时）或在6周内不超过3次。
f. 剂量调整和再治疗
专家组建议，临床医生需要参考每种BsAb的说明书，来进行剂量调整、中断或延迟、重新给药，以及CRS发作后的预防措施。同样，严重毒性反应（如CRS）后，应根据说明书决定是否重新使用BsAb。
g. 社区肿瘤学观点
淋巴瘤治疗的进展将推动实践变革和新疗法的应用。例如，CD3×CD20 BsAb等现成产品可能使社区中的淋巴瘤患者受益。社区肿瘤学实践应考虑咨询附近的社区或学术中心，特别是在剂量递增期间（CRS风险最高时），以确保紧急评价和管理的资源可用。这些疗法的使用可能促进社区和学术中心之间的合作，使患者能够在居住地附近获得新型治疗。
神经毒性的识别、评估和管理
在BsAb临床试验中，神经系统毒性不常见。对于无神经症状且检查正常的患者，无需常规神经检查，也无需限制驾驶。患者和看护人应了解神经毒性的潜在表现，监测任何神经状态变化。如出现与BsAb相关的神经毒性症状，建议遵循CAR T细胞疗法后ICANS的管理指南。BsAb神经毒性的管理应由多学科团队，包括神经内科和重症监护专家参与。发生神经毒性时，可以考虑额外使用皮质类固醇、住院和密切监测。考虑其他可能导致神经检查异常的原因，并进行评估和治疗（表5）。
表5. CD3×CD20 BsAb的神经毒性分级及推荐治疗
CT，计算机断层扫描；EEG，脑电图；ICE，免疫效应细胞脑病；ICU，重症监护室；LP，腰椎穿刺；MRI，磁共振成像；PE，体格检查
其他毒性的优化管理建议
a. 燃瘤反应
燃瘤反应在BsAb治疗中罕有发生，表现为淋巴瘤病灶体积短暂增加、皮肤发红、疼痛和发热，可能导致局部压迫或器官功能障碍。燃瘤反应通常在第一剂或第一次达到目标剂量时出现，可能与其他CRS症状同时发生。对重要结构附近有大病灶的患者，需采取缓解措施，如放射治疗，并在经验丰富的医疗中心进行监测和治疗。燃瘤反应对皮质类固醇治疗敏感。
b. 血细胞减少
治疗过程中出现中性粒细胞减少症的患者，可以使用生长因子支持，并根据说明书暂停BsAb治疗，平衡疾病控制与中性粒细胞减少症的风险。血小板减少症和发热同时发生时，应注意潜在的出血风险，遵循输血经验治疗贫血或血小板减少症。
c. 感染
活动性感染患者应暂停治疗，以减少免疫毒性的风险。新冠感染患者需根据当地指南管理。B细胞耗竭可能导致长期新冠阳性，应个体化咨询传染病专家。BsAb治疗可能导致低免疫球蛋白血症，应定期监测并考虑静脉免疫球蛋白替代治疗。建议预防肺孢子菌肺炎和水痘-带状疱疹病毒感染，尤其是接受类固醇预防治疗的患者，预防性治疗可能持续到BsAb治疗停止后6个月。乙型肝炎病史患者需进行抗病毒治疗。尽管BsAb患者疫苗反应可能受损，但专家组建议接种标准疫苗，包括流感和新冠疫苗。
d. 肿瘤溶解综合症
目前没有迹象表明BsAb治疗后肿瘤溶解综合征的风险高于其他疗法。专家组建议遵循淋巴瘤患者的标准治疗，对风险增加的患者进行监测和预防。
讨论
CD3×CD20 BsAb用于治疗惰性或侵袭性B-NHL，已获得监管机构批准，未来将逐渐会被临床广泛使用。临床对于这些药物的临床应用充满期待，尽管如此，仍需警惕其独特毒性，尤其是可能导致危及生命的CRS。专家组强调CAR-T细胞疗法和BsAb疗法中神经毒性的差异，指出CD3×CD20 BsAb的ICANS样毒性发生率较低。因此，对于无神经毒性症状的患者，并不普遍推荐进行常规的神经评估、神经系统疾病测试和驾驶限制。此外，这些建议不适用于所有情况，应结合临床判断，特别是高危CRS患者需更积极的监测和管理，必要时考虑替代疗法。
专家组和LRF致力于在获取更多信息或药物时更新建议，并开发和细化风险分层工具以提出更具体的监测和管理建议。BsAb可能会显著改变淋巴瘤治疗模式，需持续研究其毒性和疗效，为临床医生和研究人员提供指导。
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