ALPINE研究是一项全球III期头对头研究，旨在评估泽布替尼对比伊布替尼用于治疗复发/难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的疗效和安全性，其中期和终期分析结果皆证实了泽布替尼组患者的无进展生存期（PFS）和总缓解率（ORR）在统计学和临床意义方面均具有显著的获益优势。近期，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）邱录贵教授及其团队在Annals of Hematology杂志上报告了ALPINE研究的中国患者亚组分析结果：在中国R/R CLL患者中，与伊布替尼相比，泽布替尼在ORR、PFS和总生存期（OS）方面均显示出显著改善，且安全性良好。【肿瘤资讯】现将主要研究结果整理如下，以飨读者。
研究背景：新一代BTK抑制剂泽布替尼可改善CLL/SLL临床治疗现况
CLL是西方国家最常见的白血病类型之一，2019年全球年龄调整发病率为每10万人中1.28例[1]。CLL在不同地区的流行病学特点存在差异，特别是在中国，其年龄调整发病率显著低于欧美人群[2,3]。自2013年第一代布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂伊布替尼在中国获批用于治疗R/R CLL起，BTK抑制剂彻底改变了CLL的治疗格局[4]。然而，随着一代BTK抑制剂在临床中的广泛应用，其耐受性问题及部分毒性问题也逐渐显现[5]。
泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，旨在通过最大化BTK靶点占有率和最小化脱靶效应来提升疗效并减少副作用[6,7]。全球III期ALPINE研究评估了泽布替尼与伊布替尼在R/R CLL/SLL患者中的疗效和安全性。本研究主要报告ALPINE研究中国患者亚组分析结果。
主要研究结果：泽布替尼组显示出更高的缓解率和PFS，且不良事件发生率较低
患者特征
截至2022年8月8日，研究共纳入90例中国CLL/SLL患者，其中47例接受泽布替尼治疗，43例接受伊布替尼治疗。两组患者的基线特征一致，但泽布替尼组的男性患者比例较低（55.3% vs. 69.8%）。患者中位年龄为60.5岁，41.1%的患者伴大包块疾病（bulky disease），11.1%的患者携带del(17p)突变，32.2%的患者携带TP53突变。中位既往治疗线数为1，大多数患者（94.4%） 既往接受过烷化剂治疗（图1）。
图1.患者处置示意图
疗效评估
中位随访时间为25.3个月，由研究者（INV）评估的泽布替尼组的ORR高于伊布替尼组（80.9% vs. 72.1%）（图2）。独立评审委员会（IRC）评估的ORR显示，泽布替尼组为87.2%，伊布替尼组为76.7%。
图2. 在中国患者亚组（ITT）中由INV评估的最佳总体缓释情况
在中位随访22.6个月的疗效终点PFS评估方面，经INV评估，与对照组伊布替尼组相比，泽布替尼组的PFS有显著改善，危险比（HR）为0.34（95% Cl, 0.15, 0.77），18个月PFS率分别为88.9% vs. 66.8%，24个月PFS率分别为84.1%和55.8%。截至数据截止时间，泽布替尼组的中位PFS尚未达到，而伊布替尼组为32.1个月。同样，经IRC评估，泽布替尼组的PFS相较于伊布替尼组也有所改善。
在携带del(17p)或TP53突变的高风险患者中，泽布替尼组在PFS方面更有优势。经INV评估的HR为0.49（95% Cl，0.14-1.67），IRC评估的HR为0.51（95% Cl，0.12-2.13）。
与伊布替尼组相比，泽布替尼组OS的HR为0.45（95% Cl, 0.14, 1.50）。两组的中位OS均未达到，泽布替尼组的24个月OS率为91.1%（95% Cl，78.0，96.6），伊布替尼组为81.2%（95% Cl，65.9，90.1）（图3）。
图3. 中国患者亚组（ITT）中由 INV评估的（a）PFS和（b）OS
安全性评估
泽布替尼组的中位治疗持续时间为25.5个月，而伊布替尼组为23.7个月。两组中均有≥15%患者发生的非血液学治疗相关不良事件（TEAE），包括上呼吸道感染（URTI）（35.6% vs. 30.2%）（表1）。
表1.中国患者亚组中的安全性数据分析集概况
泽布替尼组≥3级TEAE的发生率较之于伊布替尼组更低（72.1% vs. 64.4%）。两组中均有≥10%的患者发生非血液学≥3级TEAE，包括肺炎（13.3% vs. 18.6%）和URTI（11.1% vs. 7.0%）。与伊布替尼组相比，泽布替尼组的严重TEAE发生率也较低（51.2% vs. 35.6%）（表2）。
表2. 中国患者亚组中发生非血液学≥3级TEAE的安全性数据分析集概况
泽布替尼组的贫血（39.5% vs. 31.1%）、房颤/房扑（4.7% vs. 0%）、各种感染（79.1% vs. 77.8%）、中性粒细胞减少（51.2% vs. 42.2%）、皮肤癌（2.3% vs. 0%）和血小板减少（34.9% vs. 28.9%）的发生率均更低。两组均未发生≥3级房颤/房动或出血（表3）。
表3.中国患者亚组中的特别关注的不良事件数据分析集概况
以上结果表明，在中国R/R CLL患者中，新一代BTK抑制剂泽布替尼展现更优疗效和安全性。
研究者说
ALPINE研究中国患者亚组分析显示，在中国R/R CLL患者中，泽布替尼相较于伊布替尼显示出更高的ORR和更长的PFS，同时具有更好的安全性，严重不良事件的发生率更低。此亚组结果与全球ALPINE试验的总体结果一致，表明泽布替尼在这一特定人群中具有显著的疗效优势和更高的安全性。
基于此，未来的研究可以进一步探讨泽布替尼在不同人群中的疗效及长期安全性。此外，还可以研究其在其他类型淋巴瘤或白血病中的潜在应用前景。随着更多的临床数据积累，泽布替尼有望为更多CLL患者提供优质的治疗选择，并为其他恶性血液肿瘤的治疗提供新的治疗选择。
[1] Ou Y, Long Y, Ji L et al (2022) Trends in disease burden of chronic lymphocytic leukemia at the global, regional, and national levels from 1990 to 2019, and projections until 2030: a population-based epidemiologic study. Front Oncol 12:840616
[2] Tian Z, Liu M, Fang X et al (2022) Distinct age-related clinical features and risk assessment in Chinese with chronic lymphocytic leukemia. Front Oncol 12:885150
[3] Hallek M, Al-Sawaf O (2021) Chronic lymphocytic leukemia: 2022 update on diagnostic and therapeutic procedures. Am J Hematol 96(12):1679–1705
[4] Gale RP (2022) Chronic lymphocytic leukemia in China. Chin Med J (Engl) 135(8):883–886
[5] Hallek M, Al-Sawaf O (2021) Chronic lymphocytic leukemia: 2022 update on diagnostic and therapeutic procedures. Am J Hematol 96(12):1679–1705
[6] Guo Y, Liu Y, Hu N et al (2019) Discovery of zanubrutinib (BGB3111), a novel, potent, and selective covalent inhibitor of Bruton’s tyrosine kinase. J Med Chem 62(17):7923–7940
[7] Brown JR, Eichhorst B, Hillmen P et al (2023) Zanubrutinib or ibrutinib in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 388(4):319–332
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