卵巢癌，这一无声的杀手，每年在全球范围内夺走无数女性的生命。尽管医学界在卵巢癌的诊断和治疗上取得了一定的进展，但其高复发率和低生存率仍然是临床面临的重大挑战。近年来，随着遗传学和分子生物学的飞速发展，我们对卵巢癌的分子机制有了更深入的理解，特别是在同源重组修复缺陷（HRD）与卵巢癌发生发展之间的关系上，它既是卵巢癌的发生机制，又是与卵巢癌预后相关的预测指标。同源重组修复（HRR）通路的关键基因包括了BRCA1/2、ATM、RAD51、PALB2等多个基因，HRD可以由HRR基因突变（HRRm）或表观遗传失活等因素造成，可通过HRR基因检测和基因组瘢痕分析进行检测。HRD不仅与卵巢癌的发生密切相关，而且为PARP抑制剂（PARPi）的治疗提供了理论基础。针对HRD评分，国际上有2个比较成熟的技术平台：Foundation Medicine's LOH检测平台和Myriad Genetics myChoice®HRD检测平台。近期，一项在中国进行的回顾性研究[1]收集了六个中心的308名上皮性卵巢癌患者样本进行了15基因panel（包括ATM、BARD1、BRIP1、BRCA1、BRCA2、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、PPP2R2A、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L）HRR检测，并结合患者临床特征和预后，分析了15基因panel HRR检测结果与中国上皮性卵巢癌预后的关系。本研究结果也被2024年ASCO收录。这些发现不仅为卵巢癌的个体化治疗提供了新的视角，将结果与既往报道的亚洲人群和欧洲人群的结果进行比较，也为全球卵巢癌患者的治疗策略提供了宝贵的参考。本期【肿瘤资讯】特邀请文章通讯作者之一，中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）周颖教授带领我们一起解读这项研究，以飨读者。
本期特邀通讯作者——周 颖 教授
中国科学技术大学附属第一医院妇产科博士生导师、博士后流动站指导老师
享受国务院政府特殊津贴、国家健康科普专家库成员（妇幼健康）
安徽省学术和技术带头人、安徽省特支计划卫生创新领军人才
安徽省第一届卫生健康杰出人才、第九届“安徽省青年科技创新奖”杰出奖获得者
中华预防医学会生殖健康分会委员
中国抗癌协会宫颈癌专委会委员
安徽省妇科质控中心主委
安徽省抗癌协会 家族遗传性肿瘤分会 候任主任委员
安徽省医师协会妇科肿瘤分会 副主委
安徽省医师协会妇产科分会副主委
安徽省医学会妇产科学分会、妇科肿瘤分会 委员兼学术秘书、
主持国家自然科学基金4项、省级课题5项；作为骨干承担国家重点研发课题2项
获得安徽省科技进步一等奖1项（R1）、二等奖1项（R2）
以第一或通讯作者在Nature Communication、Oncogene、Cancer Science、EJSO等杂志发表SCI文章20余篇；《现代妇产科进展》、《中国病毒病杂志》杂志编委
主编《卵巢恶性肿瘤医嘱诊疗手册》、参编《卵巢恶性肿瘤诊疗手册》（副主编）、《微创无瘤防御理论与实践》（编委）
周颖教授课题组链接：https://www.yunmabaobei.com/zhoulab/index.html
本期特邀第一作者——刘 益 医生
中国科学技术大学附属第一医院 2022级临床医学博士研究生
参与专家
陈小军 教授 复旦大学附属肿瘤医院（共一）
卢淮武 教授 中山大学孙逸仙纪念医院（共一）
武欣 教授 复旦大学附属妇产科医院（共一）
申震 教授 中国科学技术大学附属第一医院（共通讯）
朱滔 教授 浙江省肿瘤医院（共通讯）
沈杨 教授 东南大学附属中大医院（共通讯）
刘雪晗 医生 中国科学技术大学附属第一医院
朱靖 医生 中国科学技术大学附属第一医院
王莹莹 医生 中国科学技术大学附属第一医院
黄新亚 医生 中国科学技术大学附属第一医院
HRD对卵巢癌诊疗的意义
卵巢癌是HRD发生率最高的肿瘤类型，尤其在上皮性卵巢癌（EOC）中更为常见，约占50%。已有多项研究表明，PARPi在HRD患者中PFS和OS获益更佳。PAOLA-1研究显示[2]，在BRCAm人群中奥拉帕利联合贝伐珠单抗和贝伐珠单抗单药的PFS HR 0.31（0.20-0.47），在HRD阳性人群中HR 0.41（0.32-0.54），在HRD阴性人群中HR 0.92(0.72-1.17)；两组的OS在BRCAm人群中HR 0.60（0.39-0.93），在HRD阳性人群中HR 0.62（0.45-0.85），在HRD阴性人群中HR 1.19（0.88-1.63）。PRIMA研究显示[3]，在BRCAm人群中尼拉帕利和安慰剂的PFS HR 0.40（0.27-0.62），在HRD阳性BRCAwt人群中HR 0.50（0.31-0.83），在HRD阴性人群中HR 0.68（0.49-0.94）。
显而易见的，评估患者的HRD状态，对于判断患者预后以及治疗决策的制定有重要作用。
HRR基因突变检测结果
本研究收集的所有肿瘤样本和外周血均通过靶向下一代测序（NGS）技术检测以下定义的HRR基因平台：ATM、BARD1、BRIP1、BRCA1、BRCA2、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、PPP2R2A、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L（15基因panel）。BRCAm定义为BRCA1和/或BRCA2基因的致病或疑似致病突变。非BRCA HRRm定义为在15基因panel中存在一个或多个其他基因的致病或疑似致病突变，且在BRCA1/2中没有致病或疑似致病突变。
HRR突变情况
本研究中大多数患者为晚期疾病（FIGO IIIC-IV），早期和晚期患者之间的HRRm率没有差异。43.2%（133/308）的患者检出144个有害的HRRm。
胚系BRCA1/2突变仍然是最常见的。最常见的HRRm是BRCA1基因突变，占比24.0%（74/308），其次是BRCA2基因突变，占比8.8%（27/308），而非BRCA HRRm的频率则较低。非BRCA HRRm中大多数是RAD51D，占比2.6%（8/308）。
图1. 各基因突变频率
HGSOC和EnOC患者中HRRm比例相近，HGSOC中的HRRm约1/4为非BRCAm HRRm，而在EnOC患者中未检测到非BRCA HRRm；OCCC患者中HRRm比例最低，仅12%，但全部为非BRCAm HRRm。
图2. 不同病理类型中突变频率
既往报道中可见，同一研究中不同的基因平台检测出的突变比例有一定差异，检测基因数量越多，检出比例越高；但同一人群的突变比例在不同研究中差异较大，且与采用的基因平台基因数量无关。与既往报道相比，本研究中报告BRCAm与非BRCA HRRm比例均较高，这可能与种族差异有关。
图3. 本研究与既往报道的检测panel及检测结果
HRRm与预后的关系
在HRRm和无HRRm患者中复发率分别为24.1%（21/87）和50.0%（60/120），显示出显著差异（p<0.001），无论是否生殖系HRRm，结果趋势均一致。
在所有患者中，HRRm组的PFS显著长于HRR野生型（HRRwt）组（NR vs 43个月，HR 0.42（0.28–0.64），p=0.0001，图4a）。具体而言，在IIIC-IV期的高危人群中，仍然表现出一致的规律，HRRm的PFS较HRRwt者更长（NR vs 27个月，HR 0.42（0.27–0.65），p=0.0001，图4b）。
然而，只有BRCA突变组和HRRwt组之间存在显著的预后差异（p=0.0001，图4c），非BRCA HRRm与BRCA突变组间的PFS差异不显著，非BRCA HRRm组和HRRwt组之间的PFS也没有显著差异（图4c）。这与IIIC-IV期的高危人群中表现一致。
在IIIC-IV期患者中，接受PARPi者比不接受PARPi者PFS显著延长（HR0.48（0.31-0.74），p=0.0028，图4e）。此外，在未使用PARPi的IIIC-IV期患者中，HRRm者较HRRwt者更长（HR 0.41（0.24–0.68），p=0.0034，图4f）。单因素和多因素分析也显示，HRRm是与IIIC-IV期患者预后相关的独立影响因素（图5）。其他影响预后的因素还包括手术无残留、铂敏感和PARPi维持治疗（图5）。
图4. 各亚组人群PFS与HRRm的关系
图5. IIIC-IV期患者预后相关因素的单因素和多因素分析
结论
PARPi在EOC中展示出了广泛的应用潜力。然而，仅依赖BRCAm来筛选可能从PARPi治疗中获益的患者群体存在局限性，因为这一筛选方法的覆盖范围相对狭窄。多项III期研究已经证实，HRD阳性的患者群体也普遍能够从PARPi治疗中获益。因此，探索高效且实用的HRD检测方法对于确保患者能够获得个性化的精准治疗至关重要。这些检测方法有助于识别更广泛的PARPi潜在获益患者，从而优化治疗策略并提高治疗效果。
本研究详细阐述了同源重组修复（HRR）途径中的基因突变特征，并发现相较于非BRCA HRRm，BRCA1/2基因突变更能预示EOC患者的预后。因此，在为EOC患者扩展基因检测范围时，我们必须审慎评估。
当前HRD评分系统已经经过多项前瞻性临床研究的验证，能够更有效的预测预后和指导治疗，目前HRR基因检测尚不能替代HRD评分检测。
专家点评
PARPi作为第一个大幅改善EOC患者预后的靶向治疗药物，尤其是BRCA突变患者，从PARPi治疗中获益甚多。随着研究的深入，发现在 HRD阳性BRCAwt人群中，PARPi也可延长生存，这一发现极大的扩大了使用治疗的人群范围。针对EOC，如家族史强烈提示存在BRCA1/2突变的可能性，建议首选进行BRCA检测；而对大部分患者而言，直接进行HRD检测可能更快帮助临床医生做出治疗决策。值得关注的是，国内已有多家诊断公司推出HRD检测平台，且初步验证显示这些平台的一致性较高，期待国内HRD伴随诊断产品的上市，这将有助于提高国内患者的检测便利性，使更多患者受益于精准医疗。
本研究对中国卵巢癌患者中参与HRR途径的15个基因的突变概况进行了详细描述。并将研究结果与亚洲和欧洲人群中的先前研究进行了比较。结果发现，BRCA1/2基因的突变与EOC患者的预后相关。然而，在HRR途径的15个基因panel中，非BRCA基因的突变并未显示出相同的预测价值。
[1] Liu Y, Chen X, Lu H, et al. Is the Homologous Recombination Repair Mutation Defined by a 15-Gene Panel Associated with the Prognosis of Epithelial Ovarian Cancer?. Mol Diagn Ther. Published online July 5, 2024. doi:10.1007/s40291-024-00726-w.
[2] Annals of Oncology (2019) 30 (suppl_5): v851-v934. 10.1093/annonc/mdz394
[3] González-Martín A, Pothuri B, Vergote I, et al. Niraparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2019;381(25):2391-2402. doi:10.1056/NEJMoa1910962
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