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十邑论坛第250期｜走近ASCO研究进展：局部晚期结肠癌的新辅助治疗

07月09日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会（ASCO）研究。本期十邑论坛中，莫菲特癌症中心Richard Kim教授分享了局部晚期结肠癌新辅助治疗进展，【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院苏丽玉教授进行相关研究解读。

苏丽玉解读

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苏丽玉

主治医师
福建省肿瘤医院腹部内科

结肠癌新辅助治疗概览

NCCN指南建议对临床T4b或大块淋巴结转移且为错配修复完整（pMMR）的结肠癌患者考虑使用新辅助化疗，而对错配修复缺陷（dMMR）的T4b结肠癌患者则应考虑新辅助免疫检查点抑制剂治疗，而不是FOLFOX或者CAPEOX方案。

可切除结肠癌的标准治疗是手术切除，因此必须讨论新辅助治疗的利弊。新辅助治疗可能具有降期的潜在优势，术前行化疗比术后容易，因此完成治疗的机会增加，可以根除可能存在的微转移灶，也可根据新辅助治疗的治疗反应优化辅助治疗，并有可能减少全身治疗。但是新辅助治疗也存在潜在风险。由于结肠癌的CT分期不够准确，因此存在过度治疗的风险，新辅助治疗期间早期进展的患者可能错过手术机会，而且通过进行新辅助治疗可能会降低患者术后健康状况，并可能导致潜在的手术并发症。

新辅助治疗需要明确若干问题，包括新辅助治疗是否会影响无病生存期（DFS）或者总生存期（OS），是否会影响手术结果或并发症，通过预先给予治疗是否可能避免辅助治疗，以及结肠癌是否也有像直肠癌一样的非手术治疗方法。

pMMR结肠癌新辅助治疗进展

目前为止，支持新辅助治疗的最大规模数据来自于FOxTROT研究。FOxTROT研究是一项针对1000余例可切除T4或高风险T3患者的研究。这些患者被随机分为围手术期治疗组和标准治疗组。在围手术期治疗方法中，根据患者基因型给予FOLFOX或FOLFOX+帕尼单抗治疗。研究的主要终点是2年内复发率。试验组中，患者接受6周FOLFOX方案治疗。结果显示通过新辅助治疗T和N得到降期，未导致手术延误，两组患者术后住院时间延长和吻合口瘘并发症发生率相似（表1）。

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表1 FOxTROT研究结果

主要终点方面，接受术前化疗的患者2年内复发风险减少了4.6%。新辅助治疗组的癌症特异性死亡率有获益的趋势，但是未达到显著性（图1）。

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图1 FOxTROT研究终点

研究显示新辅助治疗后的肿瘤消退是降低术后复发风险的有力预测因素，并且可能为后期治疗提供有用的指导。而对于dMMR患者而言，研究提示化疗疗效不佳，70%的dMMR患者在接受新辅助化疗后肿瘤没有消退。pMMR患者新辅助治疗组的2年复发率有所改善，而dMMR患者中两组复发率无差异（图2）。

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图2 根据MMR状态的结局

OPTICAL研究是在中国进行的一项随机3期研究。研究采用3个月FOLFOX围手术期治疗，而不是6周。研究主要终点是3年DFS。然而该试验结果为阴性，两组3年DFS率相似，但是试验组3年OS率有所获益。

PRODIGE 22研究是一项随机2期研究，入组高危T3或T4或N2可切除结肠癌患者，使用类似的围手术期治疗方案FOLFOX治疗，对照组采用标准治疗。研究还有一个接受化疗联合西妥昔单抗的治疗组，但由于中期分析显示没有获益，这一组最终被取消。试验组患者接受4个周期FOLFOX方案治疗，然后进行手术，随后再进行8个周期FOLFOX治疗。该研究的主要终点是肿瘤消退等级（TRG），次要终点包括毒性、3年DFS率和生活质量。

结果显示术前化疗未改善定义为TRG 1级的主要病理反应。但与对照组相比，病理显著消退和分期下降趋势有关。需要注意的是，根据CT影像，对照组中有33%的患者分期过高，这意味着该组患者可能不需要辅助治疗。两组的3年DFS率、3年无复发生存（RFS）率和3年OS率均无差异。

NeoCol研究的新辅助治疗方案为3周期的CAPOX或4周期的FOLFOX。研究的主要终点是DFS。结果显示通过新辅助化疗，T4分期略有减少，但是两组DFS和OS无显著差异。两组手术并发症发生率类似。

对于pMMR晚期患者，免疫治疗通常不起作用。然而在NICHE研究中纳入了一组pMMR患者。研究使用1剂伊匹木单抗，之后使用2剂纳武利尤单抗。主要研究终点是安全性和可行性。研究中有15例pMMR患者，27%的患者出现了病理反应，20%的患者出现了主要病理反应（图3）。因此，也许早期疾病和晚期疾病的微环境有所不同。

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图3 NICHE研究肿瘤退缩

2期小型NEST-1研究使用1剂CTLA-4抑制剂Botensilimab和2剂PD-1抑制剂Balstilimab作为新辅助治疗方案。12例患者入组，所有高度微卫星不稳定（MSI-H）患者均出现显著病理缓解。而在微卫星稳定（MSS）型患者中，也有67%的患者出现了病理缓解。结果还需要更多患者和更长时间随访进行确认（图4）。

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图4 NEST-1研究病理反应

dMMR肿瘤新辅助治疗进展

作为NICHE研究中的一部分，有一组dMMR患者接受了伊匹木单抗和纳武利尤单抗治疗。32例患者中，100%出现病理缓解，病理完全缓解（pCR）率为69%。基于这些有希望的数据开展了NICHE-2研究，包括100余例患者。中位随访期13个月之后，病理缓解率为99%，主要病理缓解率为95%，pCR率为67%。目前尚有很多研究正在进行。希望通过更多的研究探索，能够了解如何在这种情况下结合更佳的免疫治疗方案。

小结

目前手术和辅助化疗仍然是治疗金标准。从当前数据来看，新辅助疗法安全可行，但目前尚不清楚它是否真的能够改善OS。此外化疗不应该作为dMMR结直肠癌患者的新辅助治疗方案。对于此类患者，新辅助免疫治疗显示出有希望的结果，然而还需要更长期的随访。

目前还有许多问题尚未解答，包括新辅助治疗和辅助治疗的最佳持续时间，哪些pMMR患者应该进行新辅助化疗，靶向治疗疗效如何，对于BRAF突变或者HER2扩增的患者应如何治疗。对于dMMR的结直肠癌患者，仍然需要考虑单一免疫治疗或者双免治疗的疗效以及最佳治疗持续时间，以及dMMR患者是否可行非手术治疗。此外，我们还需要更好的影像技术来确定哪些患者可以进行器官保留，以及更好地确定手术前分期。循环肿瘤DNA（ctDNA）可能有助于指导评估肿瘤反应，治疗持续时间和患者选择。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

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责任编辑：Jelly
排版编辑：xiaodong

07月10日

颜昕

漳州市医院 | 乳腺外科

晚期结肠癌的新辅助治