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破茧成蝶向森而生丨卓明磊教授：2024年中盘点：联合方案开启EGFR aNSCLC一线治疗新篇章，多种治疗模式探索后线更长生存

07月13日

EGFR是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要治疗靶点。当下，对于EGFR敏感突变阳性的晚期NSCLC初治患者，常见治疗模式仍然是EGFR-TKI的单药治疗，然而研究者也在积极探索更多的联合治疗模式以改善患者生存。此外，对于EGFR-TKI经治患者，后线治疗方案的探索也在不断开展。2024年已经过半，多项研究报告了EGFR敏感突变NSCLC治疗的最新进展，本期大师公开课特邀北京大学肿瘤医院卓明磊教授回顾并盘点最新进展，从未被满足的临床需求出发，评估创新方案的临床价值。

目前，一线治疗仍然以EGFR-TKI单药为主。然而美国真实世界分析指出，约1/4患者在接受二线治疗前死亡，提示需要进一步优化一线治疗以改善患者预后^[2]。因此，临床中多项研究正在探索更多创新联合方案以改善患者预后。

2023年，MARIPOSA研究的初期结果在ESMO大会上发布，近期，该研究也见刊新英格兰医学杂志。此外，在今年最新发布的2024版CSCO指南的文字描述部分中，也加入了MARIPOSA研究^[1]，这项III期、双盲、多中心、对照研究探索了一线Amivantamab联合Lazertinib对比奥希替尼单药在EGFR敏感突变（cEGFR）的局晚期或转移性NSCLC患者中的疗效和安全性^[3]。相较于对照组奥希替尼组，Amivantamab联合Lazertinib一线治疗cEGFR患者显著延长无进展生存期（PFS）至23.7个月（BICR评估），亚洲亚组和总体人群中获益一致^[4]，亚组分析显示，在具有高危特征的各亚组中，如基线合并脑转移、肝转移、携带TP53共突变、基线可检出ctDNA等，Amivantamab联合Lazertinib均较奥希替尼单药显著改善PFS，降低疾病复发和死亡风险^[5]。今年早期发布的该研究探索性分析则指出^[6]，Amivantamab联合Lazertinib的中断给药并未对PFS、客观缓解率（ORR）及持续缓解时间（DOR）等疗效指标产生明显负面影响，而且在接受治疗4个月后，关键不良反应（AE）如皮疹、甲沟炎、腹泻的发生率也随时间明显改善。

此外，PALOMA-3研究对比了Amivantamab皮下注射与静脉注射联合Lazertinib治疗难治性EGFR突变晚期NSCLC患者的药代动力学、疗效和安全性差异^[7]，结果显示皮下注射给药显著改善OS（HR 0.62），同时安全性更好，给药更方便。

另一项受到广泛关注FLAURA2研究，探索了奥希替尼联合化疗一线治疗EGFR敏感突变患者的疗效，中位PFS达到25.5个月（研究者评估），显著优于奥希替尼单药，然而OS却未达统计学差异，也未观察到奥希替尼暴露量与疗效和安全性之间存在显著相关性^[8-10]。

后线治疗中，对于奥希替尼的耐药，主要包括EGFR通路突变、旁路激活与组织学转化三种机制，还有较高比例的未知耐药机制^[11]，国内外指南均已纳入了Amivantamab联合化疗（ACP）方案作为EGFR敏感阳性晚期NSCLC耐药后的后线治疗^[1,12]。在MARIPOSA-2研究中，ACP方案可降低疾病进展及死亡风险达52%，延长患者颅内PFS至12.5个月（BICR评估）^[13]，并在进一步更新结果中显著改善了奥希替尼耐药患者的进展后疗效指标^[14]，对比单纯化疗组，ACP方案仅在患者治疗第一周期血液系统毒性发生率/程度更高/严重，但在后续治疗中两组患者AE发生率相似，患者的至症状恶化时间也显示出改善趋势，总体健康状况得到改善或稳定。

此外，今年国际大会上发布了多项创新治疗方案的最新研究进展。2024年ASCO大会报告了HARMONi-A研究^[15]，探索了依沃西单抗联合化疗用于EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变非鳞状NSCLC，该方案对比安慰剂联合化疗显著改善了PFS，ORR达到50.6%，OS也有获益趋势但并无统计学差异。安全性分析则显示，依沃西单抗联合化疗安全性可管理，≥3级AEs发生率为54%，≥3级irAE发生率为6.2%，5.6%患者因治疗相关不良反应（TRAE）导致依沃西单抗或安慰剂停药。TROPION-Lung05研究显示，Dato-DXd对伴有驱动基因突变（AGA）的经治晚期/转移性NSCLC患者具有良好的颅内疗效，基线伴脑转移患者和基线无脑转移患者的中位PFS分别为5.4个月和5.6个月。一项II期双盲研究纳入了合并EGFR突变和MET扩增的奥希替尼经治晚期NSCLC患者，评估了MET-TKI赛沃替尼联合奥希替尼的疗效，该方案表现出一定临床活性。此外，其他治疗方案如免疫双抗联合化疗方案、抗体偶联药物（ADC）类、双靶TKIs联合方案等也正在进行积极探索中。

卓明磊

教授

北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内科主任医师、硕导
中国抗癌协会肺部肿瘤整合康复专委会副秘书长
中国医药教育协会肿瘤化疗专业青委会秘书长
北京医学奖励基金会肺癌专业青委会副秘书长
北京健康促进会肺癌诊疗专家委员会副主任委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会执行委员
中国人体健康科技促进会肿瘤化疗专委会常委
人民卫生出版社《肿瘤综合治疗电子杂志》编委
中山大学肿瘤防治中心《癌症》杂志编委
《Frontiers in Oncology》审稿编委
美国MD 安德森癌症中心访问学者

参考文献

[1] CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2024版）
[2] Nicolas Girard,et al.2023 ELCC,poster 19P.
[3] Byoung CC, et al. Oral presentation at ESMO2023
[4] ESMO Asia 2023，LBA10 - Amivantamab plus lazertinib vs osimertinib as first-line treatment among Asian patients with EGFR-mutated, advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): MARIPOSA subgroup analysis
[5] Enriqueta Felip et al. 2024 ASCO Oral 8504
[6] Maria Rosario Garcia Campelo, et al. Effect of amivantamab dose interruptions on efficacy and safety of first-line amivantamab plus lazertinib in EGFR-mutant advanced NSCLC: Exploratory analyses from the MARIPOSA study. 2024 ELCC, 5MO.
[7] Natasha B. Leighl, et al. 2024 ASCO. Oral LBA8505.
[8] Osimertinib With / Without Platinum-Based Chemotherapy as First-Line Treatment in Patients with EGFRm Advanced NSCLC (FLAURA2) ,2023 WCLC.
[9] Natalia Valdiviezo, et al. First-line (1L) osimertinib (osi) ± platinum-pemetrexed in EGFR-mutated (EGFRm) advanced NSCLC: FLAURA2 post-progression outcomes. 2024 ELCC. Abstract 4O.
[10] Pasi A. Jänne, et al. FLAURA2: exploratory analysis of baseline (BL) and on-treatment plasma EGFRm dynamics in patients (pts) with EGFRm advanced NSCLC treated with first-line (1L) osimertinib (osi) ± platinum-pemetrexed. 2024 AACR. CT017 .
[11] Leonetti A, et al. Br J Cancer. 2019 Oct;121(9):725-737.
[12] Non-Small Cell Lung Cancer NCCN guideline 2024 V53. Non-Small Cell Lung Cancer NCCN guideline 2024 V3.
[13] Antonio, et al. Oral presentation at ESMO2023.
[14] Ryan D. Gentzler, et al. Amivantamab plus chemotherapy vs chemotherapy in EGFR-mutant advanced NSCLC after progression on osimertinib: A post-progression analysis of MARIPOSA-2. 2024 ELCC, 3MO.
[15] Li Zhang, et al. Ivonescimab combined with chemotherapy in patients with EGFR-mutant non-squamous non-small cell lung cancer who progressed on EGFR-TKls treatment: a randomized, double-blind, multi-center, phase 3 trial (HARMONi-A study). Oral #8508.

CRC Code：EM-161513
Approval date: 2024-7-11

责任编辑：肿瘤资讯-CY
排版编辑：肿瘤资讯-Bryce

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