月经初潮早期是乳腺癌的既定危险因素，但其对肿瘤生物学和预后的分子影响尚不清楚[1]。近期，美国波士顿布莱根妇女医院的Harris等人发表于Breast Cancer Research杂志上的一项研究[1]，深入探讨了早发月经（即12岁前开始月经）与乳腺癌分子特征及复发风险之间的潜在联系。这项研究不仅为理解乳腺癌的分子基础提供了新的视角，而且可能为预防策略的制定提供了新的方向。【肿瘤资讯】特此整理研究的主要内容，以飨读者。
研究背景
早发月经，即在12岁之前开始月经的现象，已被广泛认为是增加乳腺癌风险的一个关键因素。既往大型汇总研究和Meta分析中得到了一致的证实，表明月经初潮每提前一年，乳腺癌风险就会增加5-9%[2,3]。
然而，之前没有研究全面研究过与早期月经初潮相关的肿瘤分子特征。此外，早期月经初潮对乳腺癌预后的影响在很大程度上仍未得到充分研究。因此，该研究使用护士健康研究（NHS）中的长期前瞻性流行病学数据和丰富的肿瘤分子数据，以及使用癌症基因组图谱 （TCGA）和乳腺癌分子分类学国际联盟（METABRIC）数据库进行验证，以研究月经初潮年龄如何与乳腺癌女性的肿瘤分子特征和预后相关。
研究方法
研究使用了来自美国两个大规模注册女护士前瞻性队列的数据：NHS和NHSII。NHS招募了年龄在30-55岁之间的121,701名女性；NHSII招募了年龄在25-42岁之间的116,429名女性。共纳入了954例乳腺癌病例进行转录组分析。从手术过程中采集的FFPE（甲醛固定石蜡包埋）肿瘤组织和相距>1cm的正常邻近组织中提取RNA。
研究考虑了多种协变量，包括月经初潮年龄、身高、18岁时的体重、种族、口服避孕药使用史、绝经状态、生育次数、乳腺癌诊断时的年龄、诊断年份、肿瘤特征（分期和分级）、治疗信息（化疗、放疗和内分泌治疗）等。
对于基因表达与月经初潮年龄的关联，使用协变量调整的线性回归模型进行评估，并通过TCGA数据库中的116例病例数据进行外部验证。此外，研究还基于肿瘤的雌激素受体（ER）状态进行了亚组分析，并使用PAM 50对肿瘤分子亚型进行了分类，以生成增殖和复发风险评分。使用LASSO回归分析从FDR显著通路中选择预测性基因，创建了一个反映早发月经的基因表达特征，并在NHS和METABRIC队列中评估了其与10年无病生存期的关联。
研究结果
在846名有肿瘤基因表达数据的NHS女性中，有206名月经初潮提前（<12岁）（表1）。月经初潮早或晚的女性之间的人口统计学相似，包括乳腺癌诊断的年龄和年份以及种族。在月经初潮早期和晚期组中，近70%的女性在诊断时处于绝经后。乳腺癌分期的频率在两组之间相似，主要由1-3期肿瘤组成。
表1. NHS中具有组织基因表达数据的乳腺癌患者特征（N=846）
月经初潮早期女性的基因表达和通路分析
在邻近正常组织中，早发月经与369个个体基因的表达显著相关，涉及细胞外基质、细胞黏附和侵袭等生物学过程。在ER阳性肿瘤组织中，28个基因与早发月经显著相关，这些基因与Notch和TGFß信号通路、DNA损伤、细胞应激和转移细胞存活、细胞外基质和增殖等有关。
图1. 基因表达分析的研究流程
早发月经与肿瘤组织中的18个癌症标志通路显著相关，与肿瘤邻近正常组织中的23个通路相关，这些通路涉及增殖（如Myc、PI3K/AKT/mTOR、细胞周期）、氧化应激（如氧化磷酸化、未折叠蛋白反应）和炎症（如促炎细胞因子IFNα和IFNγ）。在TCGA中重复通路分析，发现尽管样本量有限，但早发月经与肿瘤组织中的多个增殖相关信号通路的上调有关，这与NHS队列中的发现一致（表2）。
表2. TCGA中初潮年龄的通路富集分析
在分子亚型的PAM 50分析（表3）中，与Luminal A型乳腺癌相比，月经初潮早期与HER2富集型（OR = 2.32）和基底样（OR = 1.84）乳腺癌亚型的几率增加有关。月经初潮早期与PAM50增殖评分显著增加（p=0.009）和乳腺癌复发风险增加相关，PAM 50 ROR评分估计增加4.81（p = 0.003）。早发月经与PAM 50风险复发评分显著相关，表明这类患者的复发风险更高。
表3. 月经初潮早与乳腺癌中更多的增殖性和侵袭性肿瘤相关
NHS 和 METABRIC 中早期月经初潮衍生基因表达特征和乳腺癌复发风险
使用LASSO回归分析创建的基于28个基因的早期月经初潮基因表达特征（表4），并研究了该特征与10年无病生存率的关联。这28个基因主要涉及三个生物学过程：细胞应激反应和代谢、细胞增殖、分化和侵袭，以及炎症。在NHS中，具有较高早期月经初潮相关基因表达得分的个体，复发风险增加了18%，但这一增加并没有统计学意义（95% CI：0.70-2.00，趋势检验p值=0.403，图2A）。
而在METABRIC研究中，经过协变量调整后，具有较高早期月经初潮相关基因表达得分的个体，癌症复发风险增加了58%（95%CI：1.10-2.25，趋势检验p值=0.02，图2B）。这表明早期月经初潮相关的基因表达模式可能与癌症复发风险有关。
表4. 早期月经初潮衍生的基因表达特征
图2. 初潮早与10年无病生存率的关系，NHS（A）和METABRIC（B）队列
研究讨论
研究表明，早期月经初潮与乳腺癌发展中特定基因表达的变化有关，这些基因涉及细胞增殖、氧化应激和炎症等关键癌症通路。早发月经与肿瘤增殖和癌症相关通路的上调有关，这种关联在ER阳性和阴性肿瘤中都存在，表明其影响可能不依赖于激素受体状态。此外，早发月经与更具侵袭性的肿瘤亚型，如基底样和HER2富集亚型有关，这可能增加肿瘤的侵袭性和复发风险。
研究还发现，早发月经与PAM 50评分相关，这可能有助于识别高复发风险的患者群体。同时，早发月经与肿瘤微环境中的变化，如上皮-间充质转化和血管生成的上调有关，这些变化可能促进肿瘤转移。
尽管研究指出了样本量限制和生物标志物需要进一步验证等局限性，但其结果为开发新的预防策略和临床干预提供了科学依据，特别是在考虑到早发月经对乳腺癌风险的潜在影响。
研究结论
该研究为乳腺癌的预防和治疗提供了新的分子层面的见解。早发月经与乳腺癌的分子特征和复发风险之间的联系，强调了早期生活暴露因素对乳腺癌发病机制的长期影响。这项研究不仅增进了研究者对乳腺癌风险因素的理解，而且可能有助于开发针对早期生活风险因素的预防和治疗策略，以改善乳腺癌患者的预后。随着对这些分子通路的进一步研究，期待能够为乳腺癌患者提供更为个体化和有效的治疗方案。
[1] Harris AR, Wang T, Heng YJ, Baker GM, Le PA, Wang J, Ambrosone C, Brufsky A, Couch FJ, Modugno F, Scott CG, Vachon CM, Hankinson SE, Rosner BA, Tamimi RM, Peng C, Eliassen AH. Association of early menarche with breast tumor molecular features and recurrence. Breast Cancer Res. 2024 Jun 17;26(1):102.
[2] Hamajima N, et al. Menarche, menopause, and breast cancer risk: Individual participant meta-analysis, including 118 964 women with breast cancer from 117 epidemiological studies. Lancet Oncol. 2012;13:1141–1151.
[3] Fuhrman BJ, et al. Association of the age at menarche with site-specific cancer risks in pooled data from nine cohorts. Cancer Res. 2021;81:2246–2255.
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