近年来，靶向治疗已全面改变了肺癌的临床治疗模式。其中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合突变非小细胞肺癌（NSCLC）在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向治疗中疗效突出，患者生存得到了显著改善。在ALK阳性NSCLC患者长生存的现状下，患者对生存质量的要求越来越高，临床应进一步重视治疗相关不良反应的管理。在此，【肿瘤资讯】特别邀请华中科技大学同济医学院附属同济医院夏曙教授为大家分享ALK-TKIs治疗相关不良反应的临床管理要点。
华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心
胸部肿瘤科副主任
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会常委
中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专业委员会常委
中国临床肿瘤学会肿瘤放射治疗专业委员会委员
湖北省临床肿瘤学会罕见靶点诊疗专家委员会主任委员
湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会副主任委员
湖北省医学免疫学会肿瘤专业委员会副主任委员
Q1. 在ALK阳性NSCLC患者长生存的现状下，患者对生存质量的要求越来越高，不良反应的管理应受到进一步重视。在此，请您分享一下ALK-TKIs常见AE及管理方法
夏曙教授：近年来，靶向治疗已全面改变了肺癌的诊疗模式。作为“钻石突变”，间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗也已逐渐迈进慢病化时代。活得长也要活得好，对于ALK TKIs的选择，除疗效外，安全性亦是重要的考量因素。
临床中比较常见的ALK-TKIs治疗相关不良反应主要有视力障碍、胃肠道不良反应，皮疹、水肿、血液指标异常等。其中胃肠道不良反应，包括腹泻、便秘、恶心和呕吐，这一类不良反应最为常见，大家的处理经验也最为丰富，今天就不再赘述。这里我们重点聊一聊肝毒性、皮疹、水肿和血脂异常的问题。
肝毒性是临床停药的主要原因。药物相关性肝损伤（DILI）的临床表现可以从无症状的生化异常到伴有黄疸的急性疾病。DILI的严重程度可通过测量谷氨酰转肽酶、AST、ALT、胆红素和碱性磷酸酶（ALP）的水平来评估。肝细胞损伤的程度通常由AST/ALT比值升高表示，而胆汁淤积通常由胆红素和ALP水平升高表示1。DILI的严重程度通常用NCI-CTCAE分级来描述。
表1. 药物引起的肝损伤等级
由于3-4级DILI的总发病率<30%，因此实际进展为严重DILI的情况相对较少。因此，在大多数情况下，肝酶升高可能不被认为是立即停药的指征。然而，当总胆红素水平过高时，必须增加注意，因为持续的药物治疗可能导致慢性肝衰竭。不同ALK-TKIs的剂量调整可参考药物说明书进行推荐。
此外，对于合并病毒性肝炎的患者，如携带乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）有研究报道TKIs可诱导HBV的活化，其确切机制目前尚不清楚，可能与TKIs的脱靶效应导致HBV的活化有关，因此对于接受TKIs治疗的NSCLC患者，在治疗期间存在有临床意义的HBV活化的风险1。
目前，对于接受TKIs治疗的HBsAg阳性、抗HBS Ag阴性/抗HBC阳性的患者，在开始TKIs治疗前应进行HBV DNA水平的检测。对于HBV DNA水平较高的患者，可以考虑使用抗病毒的预防性治疗。对于已知HBV感染的患者，建议每4周定期进行肝功能检测（包括AST、ALT），并在TKIs治疗前和治疗后的每3个月或当出现肝功能异常时，进行HBV病毒载量水平的监测，一旦HBV DNA水平升高，应考虑给予抗病毒治疗1。
另一个常见的不良反应是皮疹，具体包括斑丘疹、痤疮样皮炎、红斑、丘疹样皮疹、瘙痒性皮疹和斑状皮疹等表现。大多数ALK TKI所致的皮疹不良反应样是可防、可控、可逆的。对轻-中度不良反应，可采取综合防治措施，如生活方式调整及药物干预等措施，提高患者的生活质量，而无需调整靶向药物的剂量或中断治疗从而影响抗癌效果；对于重度不良反应，应系统用药改善症状，必要时减量或暂停抗肿瘤靶向治疗，待皮疹改善后考虑是否调整抗癌方案2。
另外一个比较常见的不良反应是水肿。当出现水肿时，首先应排除其他潜在诱因，如心源性、其他药物、低蛋白血症、甲状腺功能减退、肢体血管栓塞等。建议轻中度患者采取保守的物理措施，如使用压缩绷带或长袜、抬高下肢，以及改善生活方式如限盐、加强体育锻炼等。重度水肿情况下，尤其显著影响生活质量或表现为肺水肿时，可短期使用最小有效剂量的呋塞米3。
高胆固醇血症也可见于接受ALK-TKIs治疗的患者。对于血脂异常的患者，一般建议首选瑞舒伐他汀、匹伐他汀或普伐他汀治疗；若需要在他汀类基础上增加治疗强度，可联合使用依折麦布或非诺贝特，次之可选择鱼油和烟酸；若他汀类联合非诺贝特治疗无效，可考虑依折麦布3。如果患者患有4级高胆固醇血症或高甘油三酯血症，应当停用靶向药物，直至患者恢复至2级后再继续治疗；如果患者出现严重的高甘油三酯血症或高甘油三酯血脂复发，则减少靶向药物的剂量1。
小结：鉴于这些AE的发生率较高，用药前应与患者充分沟通可能发生的不良反应，在平衡疗效与安全性的前提下，与患者共同决策治疗方案。
Q2. 除了上述常见的不良反应之外，临床上是否还有哪些发生率不高，但值得关注的特殊AE？
夏曙教授：除了上述常见的不良反应之外，临床医生还应当注意一些特殊的不良反应，及时采取对应的措施，例如肺毒性、心脏毒性、神经毒性等。
首先是肺毒性，任何ALK TKI均存在引起间质性肺病（ILD）的风险。大多数临床研究都是根据临床或放射学标准报告了肺毒性，如急性肺伤、肺炎、非心源性肺水肿、急性呼吸窘迫综合征，或者根据病理表现，如弥漫性肺泡损伤、肺炎和中性粒细胞肺泡炎1。TKI引起肺毒性的诊断通常是基于相容的临床模式，考虑已知或可能引起肺毒性的药物，排除感染或肺部受累。采用实验室检查(如全细胞计数、凝血试验、血清b型利钠肽水平、血液培养、痰培养、病毒血清学)来确定是否有其他疾病过程导致患者呼吸窘迫。同时，肺功能检查能够较好地评估肺损害的严重程度。肺毒性的严重程度用NCI-CTCAE分级来描述。
TKI引起的肺损伤管理的直接关键组成部分包括：停药、糖皮质激素治疗和支持性护理。ILD的治疗目标包括抑制炎症反应，促进渗出和吸收，防止肺间质纤维化，保护正常心肺功能。
一线治疗方法包括氧疗、机械通气、糖皮质激素、经验性抗感染治疗以及及时评估患者健康状况。对于任何严重程度的治疗相关性ILD/肺炎，通常建议永久停用ALK-TKIs1。
具体的处理措施：
1. 一旦临床怀疑或诊断出ILD，应立即停用ALK-TKIs；同时服用可引起或加重ILD的药物(如博莱霉素和胺碘酮)也应极其谨慎；
2. 对于确诊或高度怀疑的ILD，应立即开始糖皮质激素治疗。补充钙和维生素D，监测血糖，预防胃肠道出血都应该考虑在内。按严重程度分级来进行处理：
1级：密切监测症状、体征，进行血液学检查。一旦病情加重，参照2-4级进行治疗
2级：甲泼尼龙起始剂量为0.51.0 mg/kg/天或等效药物，疗程2-4周，待症状体征缓解后逐渐减量，总疗程至少6周;
3级：甲强的松龙1.0 ~ 2.0 mg/kg/天或同等剂量用药，疗程2 ~ 4周，症状体征恢复后逐渐减量，总疗程不少于8周;
4级：脉冲治疗应与甲基强的松龙一起开始，剂量500- 1000mg /天，3天后，甲强的松龙维持剂量1- 2mg / kg/天，持续24周，待症状体征改善后逐渐减少剂量，总疗程至少8-10周。
3. 经验性抗感染治疗（根据需要或根据微生物检查结果选择敏感的抗感染药物）；
4. 慢性阻塞性肺疾病推荐氧疗，静息低氧血症(动脉氧分压(PaO2) 55mmhg或血氧饱和度(SaO2) 88%)的ILD患者推荐长期氧疗，每天至少15小时；
5. 呼吸衰竭时应立即实施机械通气进行调整。
部分接受ALK-TKIs的非小细胞肺癌患者可出现窦性心动过缓。但心动过缓患者通常是无症状的，不伴有其他事件。由于一些患者在基线时可能有心功能不全和/或高血压病史，因此在使用ALK-TKI治疗前，应当仔细评估患者的状况。如果是联合用药，则应当注意诱发患者QTc间期延长的风险。对于有QTc延长或心动过缓病史的患者，应谨慎使用ALK-TKIs，并注意监测心电图。此外，如果患者出现药物性胃肠道不良反应时，还应当注意，电解质失衡会进一步加剧QTc延长的风险。总体来说，对于无症状的心动过缓患者，一般不需要调整剂量；如果出现未危机生命的症状，则应当暂停ALK-TKIs，直至恢复至无症状或心率达到60bpm及以上，并评估患者用药情况。而如果是合并用药导致的情况，在患者恢复到无症状心动过缓或心率达到60bpm及以上时，也应当减少ALK-TKIs剂量，并频繁监测患者临床指征。另外，在危及生命的心动过缓或复发的患者中，如果未发现引起心动过缓的合并用药，则永久停用ALK-TKIs1。
另外一个值得关注的不良事件是神经毒性，通常包括认知功能的改变（如健忘或多任务处理困难）、情绪障碍（如情绪不稳定、易怒）和言语障碍（如找词困难或言语迟缓）3。
CNS反应可能源于系统性或针对CNS转移灶的治疗（如手术、放疗、药物等）ADR，也可能由肿瘤本身引起，同时也受到临床、心理社会、遗传因素以及认知储备的影响。对比增强磁共振成像（MRI）可识别或区分新病灶与经治CNS转移灶、既往放疗引起的脑部异常与非肿瘤相关的脑血管病理改变3。
患者精神状态评估方法包括患者自评量表，如抑郁量表Symptom Checklist 90（SCL-90）、Beck Depression Inventory（BDI）、简易认知量表Mini-Cog以及开放式与封闭式问卷。语言方面的评估工具通常相对复杂，建议医生注意与患者的沟通，以临床判断为宜3。CNS反应分级标准同样可参照NCI CTCAE。
在应对上，建议启动治疗前与患者、家属以及照护者沟通，告知若患者出现思考障碍、情绪变化、幻觉、癫痫、言语或睡眠变化等时需立即报告。治疗前和治疗期间定期通过影像学监测CNS状态（开始治疗后每6周一次直至30个月，之后每3个月一次）。3若患者有精神病史，那么需评估其既往治疗方案以及最末次用药与开始治疗的时间间隔。出现CNS反应时，应根据严重程度调整药物剂量。CNS反应影响患者日常生活，则有必要进行治疗干预，需根据药物相互作用来选择对靶向药物影响最小的精神科药物3。
小结：在临床实践中，对特殊AE的密切监测至关重要。这些AE可能对患者健康造成重大影响，临床医生应细致观察和记录，及时发现特殊AE的迹象，建立有效的报告和反馈机制，做好特殊AE的风险管理。
Q3.不良反应的管理会影响ALK阳性NSCLC患者的生活质量，在此，请您谈一谈，您认为临床还应该如何提高患者的生活质量？
夏曙教授： 不良反应的存在对ALK-TKIs的长期治疗带来了挑战。不同ALK-TKIs的不良反应谱不同，这些不良反应的管理应贯穿于ALK阳性患者长期靶向治疗的整个治疗过程中。已有研究显示，在转移性NSCLC的新型疗法中，生活质量（QoL）的改善与无进展生存期（PFS）有明显相关性，尤其是靶向治疗4。一项探索了ALK阳性NSCLC患者对治疗和治疗相关决策的看法，并重点聚焦QoL的研究结果显示5，患者认为疗效（n=55，93％）、QoL（n=45，76％）和不良反应（n=43，73％）是治疗决策的主要关注因素。而生活质量相关调研研究显示，仅30%的患者认为该目标达成，仅37%的医生认为该目标达成（图1）6，生活质量较差仍是肺癌患者面临的严峻挑战。
图1 转移性肺癌患者及肿瘤医生对实现治疗目标及正确决策的看法
美国食品药品监督管理局（FDA）将PROs（patient-reported outcomes）定义为直接来自患者对自身健康状况、功能状态以及治疗感受的报告，其中不包括医护人员或其他任何人员的解释。将PROs应用到临床实践，与以疾病为中心的医疗结果互补，能够提高患者症状发现的及时率，促进患者参与临床决策、提升患者就医体验。
在QoL方面，布格替尼一线治疗显著改善了患者的生活质量，是首个在改善或维持患者生活质量方面与克唑替尼有显著差异的ALK-TKI：使用欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）生命质量核心量表（LQ-C30）问卷中的全球健康状态（GHS）/生活质量（QoL）评分进行HRQoL评估，布格替尼组和克唑替尼组的中位至恶化时间（TTW）分别为26.7个月和8.3个月（HR=0.69，P=0.047）7。进一步分析ALTA-1L研究中对布格替尼或克唑替尼应答或不应答患者的结果发现8，在布格替尼和克唑替尼组中，与不应答者相比，应答者显示明显更长中位TTW（GHS/QoL评分）：布格替尼组中，应答者 vs 不应答者的中位TTW分别为37.9个月 vs 7.1个月（HR=0.51，95％CI：P=0.0351）；克唑替尼组中，应答者和不应答者的中位TTW分别为13个月 vs 4.5个月（HR=0.47, P=0.0043）。可见，与不应答者相比，一线布格替尼和克唑替尼应答者的QoL均得到了改善，多个身体机能发生恶化事件的可能性也更低。而与克唑替尼应答相比，布格替尼应答者的身体机能、社会功能、情感功能、认知功能、角色功能QLQ-C30 综合评分均更佳，恶心和呕吐、食欲不振、便秘、疲劳、呼吸困难、疼痛等更少。由此可见，一线布格替尼治疗可以为ALK阳性NSCLC患者带来较好的生活质量。
癌症治疗不仅关乎生命的长度，更关乎生活的质量。提升患者的生活质量是我们的共同目标。通过帮助患者了解自己的治疗选择及如何自我管理不良反应，采取有效的预防和治疗措施、提供心理社会支持，并不断优化治疗方案，可以帮助患者减轻痛苦，提高其生活质量，帮助其克服癌症带来的挑战。同时，患者生活质量的改善也有助于临床医生预测治疗反应和患者治疗的依从性，为临床优化治疗选择提供参考依据。
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审批编号：VV-MEDMAT-107401
审批日期：2024年7月
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