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【Lancet Oncol】D-VTd+达雷妥尤单抗可改善适合移植的NDMM患者的PFS以及MRD阴性率

07月08日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

CASSIOPEIA研究是一项两部分、开放标签、Ⅲ期研究。第一部分结果显示，与仅使用硼替佐米、沙利度胺和地塞米松（VTd）作为诱导和巩固治疗方案相比，达雷妥尤单抗联合硼替佐米、沙利度胺和地塞米松（D-VTd）在适合移植的新诊断多发性骨髓瘤（MM）患者中缓解程度更深，无进展生存期（PFS）更长。在第二部分中，与观察相比，达雷妥尤单抗维持治疗显著改善了PFS，并提高了微小残留病灶（MRD）阴性率。近日，The Lancet Oncology杂志报告了CASSIOPEIA研究中位随访80.1个月的长期结果。

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研究介绍

CASSIOPEIA研究评估了D-VTd作为自体造血干细胞移植（ASCT）前的诱导治疗和ASCT后的巩固治疗的疗效和安全性，随后对适合移植的新诊断MM患者进行第二次随机分组，选择达雷妥尤单抗维持治疗或仅观察。既往发表的CASSIOPEIA数据显示，中位随访18.8个月时，与VTd诱导和巩固治疗相比，D-VTd显示出更深的缓解，包括更高的≥完全缓解（CR）率和MRD阴性率，以及更长的PFS（HR 0.47；P<0.0001），安全性也可耐受。第二次随机后，中位随访35.4（30.2~39.9）个月的结果显示，与仅观察相比，接受达雷妥尤单抗维持治疗的患者PFS更长（HR 0.53；P<0.0001），MRD阴性率更高，而且达雷妥尤单抗的耐受性良好。临床截止日期为2023年9月1日，第一次随机的中位随访时间为80.1个月，第二次随机的中位随访时间为70.6个月。

研究方法

本研究纳入的是年龄为18~65岁，适合移植的新诊断MM患者，且ECOG 评分为0~2。在第一部分中，患者被随机分配（1:1）接受移植前诱导治疗和移植后巩固治疗，方案为D-VTd或VTd。完成巩固治疗并获得≥部分缓解（PR）的患者将被重新随机分配（1:1）至静脉注射达雷妥尤单抗维持治疗（每8周16mg/kg）或观察≤2年。诱导和巩固治疗阶段的主要研究终点是巩固治疗后获得严格完全缓解（sCR）的患者比例；这一终点的结果与之前报告的结果相同。维持治疗阶段的主要终点是第二次随机化后的PFS。

研究结果

2015年9月22日至2017年8月1日期间，共1085例患者随机分配到D-VTd组（n=543）或VTd组（n=542）。与VTd组相比，D-VTd组中有更大比例的患者完成了巩固治疗并获得了≥PR（79% vs. 84%），并在2016年5月30日至2018年6月18日期间被重新随机分配到达雷妥尤单抗维持治疗组（n=442）或观察组（n=444）。

截至2023年9月1日），77%的患者（339/442例）完成了达雷妥尤单抗维持治疗，71%的患者（317/444 例）完成了维持阶段的观察。维持治疗阶段最常见的停药原因是疾病进展（PD）。

临床数据截止时，中位随访时间为首次随机化后80.1（75.7~85.6）个月。无论是否进行第二次随机化，D-VTd 组从第一次随机化起的中位PFS（83.7个月）明显长于VTd组（52.8个月）（HR 0.61；P<0.0001；图1A）；D-VTd组从第一次随机化开始的总生存期（OS）也明显长于VTd组（HR 0.55；P<0.0001；图1B）。D-VTd组和VTd组的自第一次随机化起的中位OS（无论是否进行第二次随机化）均未达到；D-VTd组估计的72个月OS率为86.7%，VTd组为77.7%。D-VTd 组共有83例患者死亡，而VTd组则有139例患者死亡。
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图1. 在意向治疗人群（1085例）中，自第一次随机化起的PFS和OS（无论第二次随机化与否）

自第二次随机分组起，中位随访时间为70.6（66.4~76.1）个月，与观察组相比，达雷妥尤单抗维持治疗组的PFS显著延长（HR 0.49；P<0.0001；图2A），中位PFS分别为45.8个月 vs. 未达到。达雷妥尤单抗维持治疗组的估计72个月PFS率为57.1%，观察组为36.5%。预设亚组分析显示，与观察组相比，达雷妥尤单抗维持治疗在所有分析亚组中的PFS均有所改善。接受D-VTd+达雷妥尤单抗维持治疗的患者的PFS明显长于接受D-VTd+观察的患者（HR 0.76；P=0.048；图2B）。
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图2.意向性治疗人群中（n=886）第二次随机分组后的PFS

D-VTd+达雷妥尤单抗组的中位PFS未达到，而D-VTd+观察组为72.1个月；D-VTd+达雷妥尤单抗组估计的72个月PFS率为60.3%，D-VTd+观察组为50.5%。接受VTd+达雷妥尤单抗维持治疗组的PFS也显著长于VTd+观察组（HR 0.34; P<0.0001；图2B）。VTd+达雷妥尤单抗组的中位PFS未达到，而VTd+观察组为32.7个月；估计VTd+达雷妥尤单抗组的72个月PFS率为53.7%，VTd+观察组为20.8%。

第二次随机化的OS数据在数据截止时尚未成熟，维持治疗组的886例患者中只有135例（15%）患者死亡；在数据截止时，D-VTd+达雷妥尤单抗组和D-VTd+观察组的死亡率分别为11%（25/229例）和9%（21/229例），VTd+达雷妥尤单抗组和VTd+观察组的死亡率分别为19%（41/213例）和22%（48/215例）。

在诱导治疗和巩固治疗后，D-VTd组通过多参数流式细胞术测得的MRD阴性率均高于VTd组。在维持治疗阶段，在10^-6的灵敏度阈值下，D-VTd+达雷妥尤单抗组通过新一代测序法测得的MRD阴性率高于D-VTd+观察组。在10^-5和10^-6阈值下，VTd+达雷妥尤单抗组的MRD阴性率均高于VTd+观察组（图3）。事后分析表明，在10^-5和10^-6灵敏度阈值下，D-VTd+达雷妥尤单抗组持续≥12个月和≥24个月的MRD阴性率均高于D-VTd+观察组；且VTd+达雷妥尤单抗组持续≥12个月和≥24个月的MRD阴性率也高于VTd+观察组（图4）。
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图3. 维持治疗阶段意向治疗人群（n=886）中从巩固治疗后开始的任何时间点达到≥CR且MRD阴性的患者比例

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图4. 从诱导治疗后开始在任何时间点均获得≥CR且持续 MRD 阴性的患者比例进行事后分析

在安全性方面，在维持治疗阶段观察到的第二原发性恶性肿瘤发生率为：D-VTd+达雷妥尤单抗组11%（26/229例），D-VTd+观察组6%（14/229例），VTd+达雷妥尤单抗组12%（26/211例），VTd+观察组10%（22/215例）。

总结

总之，CASSIOPEIA研究的长期随访结果表明，D-VTd诱导和巩固治疗后再进行达雷妥尤单抗维持治疗，可获得较高且持久的MRD阴性率以及较好的PFS。D-VTd诱导和巩固治疗可作为标准治疗，对于适合移植的新诊断MM患者，后续达雷妥尤单抗单药维持也可作为治疗选择之一。

参考文献

Moreau P, et al. Bortezomib, thalidomide, and dexamethasone with or without daratumumab and followed by daratumumab maintenance or observation in transplant-eligible newly diagnosed multiple myeloma: long-term follow-up of the CASSIOPEIA randomised controlled phase 3 trial.Lancet Oncol . 2024 Jun 14:S1470-2045(24)00282-1. doi: 10.1016/S1470-2045(24)00282-1.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda