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2024 ESMO GI丨KRAS靶向治疗：从“不可成药”到临床突破

07月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

长期以来，KRAS作为癌症中最常见的突变癌基因，曾一度被认为是“不可成药”的靶点。然而，近年来，随着对KRAS蛋白结构和功能的深入理解，以及药物设计策略的创新、新技术的应用，针对KRAS的靶向治疗取得了突破性进展。本文结合美国哈佛大学医学院Ryan B. Corcoran教授在2024 ESMO GI大会上的演讲（Keynote lecture: KRAS is not undruggable anymore），对KRAS靶向治疗的最新进展、当前挑战以及未来发展方向进行了梳理和总结。

KRAS：肿瘤治疗的重要靶点

KRAS基因编码一种小GTP酶，其活性状态依赖于与GTP或GDP的结合。KRAS蛋白在细胞信号传导中起着至关重要的作用，参与调控细胞增殖、分化和存活等关键生物学过程。KRAS基因突变导致蛋白持续处于活性状态，从而驱动肿瘤的发生和发展。

RAS家族包括KRAS、NRAS和HRAS三个成员，它们在癌症中的突变频率依次递减。KRAS突变是癌症中最常见的基因突变之一，约占20%。KRAS突变存在于多种肿瘤类型中，包括肺癌、结直肠癌（CRC）、胰腺癌等。

KRAS靶向治疗的挑战

过去KRAS被认为是“不可成药”的靶点，主要原因包括：首先，KRAS蛋白结合GTP的亲和力极高，而GTP在细胞内的浓度很高，这使得开发能够有效竞争GTP结合的抑制剂非常困难。其次，KRAS蛋白缺乏明显的结合口袋，难以设计小分子抑制剂与其结合。

KRAS G12C抑制剂：突破性进展

近年来，随着对KRAS蛋白结构的深入研究，研究者发现KRAS G12C突变体存在一个可被靶向的“隐蔽口袋”。基于此，KRAS G12C抑制剂应运而生，并取得了突破性进展。

Sotorasib、Adagrasib和Divarasib为KRAS G12C抑制剂，能够有效抑制KRAS G12C突变体的活性。在KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）中，它们表现出良好的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）可达37.1%~61%，疾病控制率（DCR）79.5%~90%，中位无进展生存期（mPFS）6.5~13.1个月。

然而在KRAS G12C突变结直肠癌（CRC）中，Sotorasib、Adagrasib和Divarasib等KRAS G12C抑制剂单药治疗的疗效相对有限，ORR为9.7%~29.1%，mPFS为4~5.6个月（图1）。

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图1 KRAS G12C抑制剂单药治疗KRAS G12C突变CRC

联合治疗：提高疗效、克服耐药

尽管 KRAS G12C抑制剂取得了突破性进展，但耐药仍然是限制其疗效和应用的重要因素。例如，KRAS本身的突变或RAS-MAPK通路再激活会影响KRAS G12C抑制剂的疗效。

为了进一步提高KRAS G12C抑制剂的疗效和克服耐药，目前正在探索多种联合治疗策略。例如，与抗EGFR药物联用。在KRAS G12C突变CRC中，KRAS G12C抑制剂（如Sotorasib、Adagrasib和Divarasib）与抗EGFR药物（如帕尼单抗、西妥昔单抗）联用可明显提高疗效，ORR可达46%~63%（图2）。其中Sotorasib联合帕尼单抗对比标准三线方案治疗KRAS G12C突变CRC，使mPFS从2.2个月提升至5.62个月（P=0.006）。

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图2 KRAS G12C抑制剂+抗EGFR药物治疗KRAS G12C突变CRC

新一代KRAS抑制剂的开发

除了KRAS G12C抑制剂，研究者们正在积极开发新一代KRAS抑制剂，包括KRAS G12D、panKRAS和panRAS抑制剂。这些新抑制剂的开发有望扩大KRAS靶向治疗的适用人群，并提高治疗效果。

KRAS G12D突变在CRC和胰腺癌中最为常见，目前已有KRAS G12D抑制剂进入临床试验阶段。panKRAS抑制剂能够抑制多种KRAS突变体，包括G12C、G12D等。panRAS抑制剂能够抑制所有RAS家族成员，包括KRAS、NRAS和HRAS。RMC-6236是首个进入临床试验阶段的panRAS抑制剂，在KRAS G12X突变NSCLC和胰腺导管腺癌（PDAC）中均表现出良好的抗肿瘤活性。在KRAS G12X突变NSCLC中，经RMC-6236治疗的ORR为38%，DCR为85%；在KRAS G12X突变PDAC中，经RMC-6236治疗的ORR为20%，DCR为87%。

KRAS抑制剂的未来方向

克服耐药：挖掘更有效的联合治疗策略，以克服KRAS抑制剂的耐药问题。

开发新型KRAS抑制剂：继续开发更有效、更安全的KRAS抑制剂。

KRAS活性状态的靶向策略：KRAS活性状态的靶向策略是另一个研究热点。研究表明，针对KRAS的“ON”状态和“OFF”状态的抑制剂可能具有不同的治疗效果和耐药性特征。

总结与展望

近年来，KRAS靶向治疗领域取得了突破性进展，KRAS G12C抑制剂的成功验证了KRAS可成为临床治疗靶点，与抗EGFR药物联用策略也进一步提高了其在CRC中的疗效。然而，KRAS G12C抑制剂仍面临着获得性耐药的挑战。令人鼓舞的是，新型KRAS抑制剂，包括KRAS G12D抑制剂、panRAS抑制剂和panKRAS抑制剂正在陆续进入临床试验阶段，未来1~2年内将会有更多临床数据公布。深入理解KRAS的最佳靶向模式（如“ON状态”）将有助于指导未来的治疗策略。

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-Marie

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