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十邑论坛第249期｜走近ASCO研究进展：胃食管癌前线治疗研究进展

07月02日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会（ASCO）研究。本期十邑论坛中，新加坡国立大学癌症研究所Raghav Sundar教授分享了胃食管癌一线治疗中，PD-1抑制剂之外的治疗选择最新进展，【肿瘤资讯】特邀泉州市第一医院洪燕妮教授进行相关研究解读。

洪燕妮解读

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洪燕妮

副主任医师

泉州市第一医院肿瘤内科副主任医师
福建省抗癌协会癌痛专委会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会青年委员
福建省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会青年委员
泉州市抗癌协会免疫治疗专业委员会委员

胃食管癌新靶点层出不穷

当前，免疫联合化疗已成为晚期胃食管癌标准治疗。临床上，我们需要在治疗前对所有晚期胃食管腺癌患者进行错配修复缺陷、微卫星稳定状态和HER2状态检测，并使用免疫组化（IHC）方法检测PD-L1 CPS 评分。化疗联合曲妥珠单抗和帕博利珠单抗的治疗方法已经获批用于治疗HER2阳性、PD-L1阳性的胃食管腺癌患者。针对CLDN 18.2的靶向疗法也即将问世，两项随机3期试验结果均为阳性，正在等待美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。FGFR2b和TIGIT等靶点同样具有潜力，正在等待随机3期研究的结果。

胃食管癌新疗法的前景令人鼓舞。图1展示了该领域正在开发的各种靶点和药物，提供了有关肿瘤和微环境的背景信息。

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图1 胃食管肿瘤新靶点

纳武利尤单抗或帕博利珠单抗联合化疗是晚期或转移性胃食管癌患者的标准治疗方法，但是哪些患者能够从免疫联合治疗中获益最多尚不清楚。生物标志物PD-L1也存在诸多争议，包括应使用何种检测方法，以何种检测方式对PD-L1进行评分，适当的临界值是多少等。更重要的是可能很多患者不能从免疫检查点抑制剂的加入中获益，应当在这些患者中寻找其他靶点。

HER2

21世纪初，确立了氟尿嘧啶联合铂类作为转移性胃食管癌的一线治疗基石。在此基础上添加其他药物也已经显示出了生存获益。例如ToGA研究中，针对HER2阳性患者的治疗中加入曲妥珠单抗具有生存改善。CheckMate-649研究中，全人群治疗中加入纳武利尤单抗同样具有生存获益。最主要的进展是精准肿瘤学，通过识别恰当的生物标志物使患者获得最大生存获益。在ToGA研究当中，通过荧光原位杂交（FISH）确认的HER2阳性患者从化疗联合曲妥珠单抗治疗中获益更多。而在CheckMate-649研究中，PD-L1 CPS≥5人群具有更多获益。KEYNOTE-859研究中，PD-L1 CPS≥10的人群较全部随机人群具有更多生存获益（图2）。

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图2 胃食管肿瘤治疗进展

我们也开始了解如何最大限度利用免疫反应。以HER2阳性肿瘤为例，使用抗HER2单克隆抗体进行靶向治疗可以增强固有免疫系统，诱导抗体依赖细胞介导细胞毒（ADCC）效应，并利用适应性免疫系统通过抗PD-1抑制唤醒T细胞，导致T细胞的活化和致敏，增强对肿瘤的杀伤力。

KEYNOTE-811研究也验证了这一理念。研究中，HER2阳性晚期或者转移性胃癌患者随机接受化疗联合曲妥珠单抗单抗或化疗联合曲妥珠单抗及帕博利珠单抗治疗。早期数据显示帕博利珠单抗可将客观缓解率（ORR）从51.9%提高到74.4%。因此帕博利珠单抗也在2021年获得美国FDA的加速批准。2023年研究数据更新显示，帕博利珠单抗也可改善无进展生存期（PFS），但获益主要限于PD-L1 CPS≥1的人群。两组中位PFS分别是10.9个月 vs 7.3个月（HR 0.71）。而对于PD-L1 CPS＜1的患者，使用帕博利珠单抗后较接受标准治疗的患者似乎生存期反而更短（图3）。因此FDA更新适应证，将批准范围限制为PD-L1 CPS≥1的HER2阳性患者。近日研究总生存（OS）数据公布，显示为阳性结果，期待在后续学术会议上看到数据。KEYNOTE-811研究确定化疗+曲妥珠单抗+帕博利珠单抗为HER2和PD-L1双阳性胃食管癌患者的标准治疗。

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图3 KEYNOTE-811研究PFS

CLND18.2

CLND 18.2是一种紧密连接蛋白，通常表达于胃黏膜上。CLND 18.2本身没有致癌特性。随着正常细胞恶变成肿瘤细胞，细胞会失去极性并破坏这种蛋白质的表达。Zolbetuximab是一种与CLND 18.2结合的单克隆抗体。已经有两项全球随机3期试验数据公布。这些试验招募了CLND 18.2过表达的胃食管连接部或者胃腺癌患者，使用IHC测定了CLND 18.2的表达。SPOTLIGHT研究中，患者随机分为FOLFOX组或者FOLFOX联合Zolbetuximab组。GLOW研究中，患者随机分为CAPOX组或CAPOX联合Zolbetuximab组。两项试验均达到主要终点，显示加入Zolbetuximab可带来显著生存获益。SPOTLIGHT研究中，试验组和对照组的中位OS分别是18.23个月 vs 15.54个月（HR 0.75），中位PFS分别是10.61个月 vs 8.67个月（HR 0.751）。GLOW研究中，两组中位OS分别是14.39个月 vs 12.16个月（HR 0.771），中位PFS分别是8.21个月 vs 6.80个月（HR 0.697）（图4）。然而有趣的是，Zolbetuximab的加入没有提高ORR。由于CLND 18.2通常在胃黏膜中表达，因此预期会出现恶心和呕吐副作用。大多数患者在治疗前几天内会出现恶心呕吐，其中超过15%的患者具有严重恶心呕吐。因此控制这些不良反应十分重要。目前Zolbetuximab已经在日本获批用于CLND 18.2阳性胃癌并写入指南，在美国仍在等待FDA批准。

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图4 SPOTLIGHT和GLOW研究OS

胃食管癌中有一个特殊问题，就是目前研究的许多靶点并非致癌驱动因素，这意味着这些生物标志物可以共同表达。共同表达的肿瘤将是一个值得关注的领域，必须决定如何治疗这些患者，针对这些患者的最佳治疗组合，治疗顺序等是未来需要研究的领域。对于通过生物标志物选择治疗方案的人群，生存已经得到很大改善，已经突破中位OS 1.5年，甚至达到20个月。

FGFR2b

FGFR2b在近1/ 3的胃食管腺癌中过表达。Bemarituzumab是一种针对FGFR2b剪切变体的单克隆抗体，可以募集肿瘤杀伤NK细胞到达肿瘤微环境当中，增强NK细胞ADCC效应，从而杀伤肿瘤细胞。FGFR2基因扩增约占5%，FGFR2b过表达约占30%。FIGHT研究纳入FGFR2b过表达或FGFR2基因扩增患者，随机采用mFOLFOX6联合安慰剂或Bemarituzumab治疗。结果显示，随着FGFR2b表达增加，生存获益有所改善。意向治疗（ITT）人群中，两组中位OS分别是19.2个月 vs 13.5个月（HR 0.6）。在IHC 2+/3+＞5%的人群中，两组中位OS分别是未达到（NR）vs 12.5个月（HR 0.52）。IHC 2+/3+＞10%的患者中，两组中位OS分别是25.4个月 vs 11.1个月（HR 0.41）（图5）。目前两项3期临床研究已经开启，FORTITUDE 101是探索FOLFOX±Bemarituzumab治疗的研究，FORTITUDE 102是探索FOLFOX+纳武利尤单抗±Bemarituzumab治疗的研究。

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图5 FIGHT研究OS

免疫双靶点阻断

针对双检查点的治疗是另一种已成功应用于多种肿瘤的治疗策略。CTLA-4和PD-1双阻断已经在黑色素瘤、肾细胞癌以及食管鳞癌当中表现出了显著生存优势，并获得了监管部门的批准使用。TIGIT是另一种抑制性免疫检查点，通常与PD-1共表达。在胃食管癌当中，抗CTLA-4的疗效并不显著。CheckMate-648研究中，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗显示出了显著生存获益，因此获得FDA的批准用于食管鳞状细胞癌的治疗。但是在CheckMate-649研究中由于缺乏疗效，研究被提前终止。而PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗联合化疗显示出生存获益。COMPASSION-15研究的ITT人群中，两组中位OS分别是15.0个月 vs 10.8个月（HR 0.62），PD-L1 CPS≥5的患者中，中位OS分别是NR vs 10.6个月（HR 0.56）；而PD-L1 CPS＜5的人群中，中位OS分别是14.8个月 vs 11.1个月（HR 0.7）（图6）。但是研究没有使用化疗联合免疫治疗作为对照组，尚不清楚CTLA-4阻断所起到的作用。

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图6 COMPASSION-15研究OS

EDGE-Gastric研究使用抗TIGIT抗体Domvanalimab和抗PD-1抗体Zimberelimab结合，研究显示出令人印象深刻的ORR数据。在PD-L1 TAP≥5的人群中，ORR为73%，在PD-L1 TAP＜5的人群中，ORR为46%。目前3期STAR-221研究已经完成招募。

DKK1是由癌细胞产生和分泌的，能够增强骨髓源性抑制细胞（MDSCs），T调节细胞和M2型巨噬细胞的免疫抑制活性，并促进血管生成。DKN-01是一种靶向DKK1的单克隆抗体。DKN-01联合替雷利珠单抗和CAPOX方案治疗胃食管癌显示出初步疗效，ORR达到100%。目前随机2期研究已经完成招募。

小结

必须提前对所有胃食管腺癌患者进行各种生物标志物检测，包括dMMR，HER2和PD-L1。如果患者HER2阳性且PD-L1 CPS≥1，应优先考虑化疗联合曲妥珠单抗和帕博利珠单抗联合治疗。对于dMMR/MSI-H肿瘤，应该给予化疗联合PD-1抑制剂。对于错配修复完整/微卫星稳定（pMMR/MSS）、HER2阴性肿瘤，PD-L1＜1时应该给予化疗，而PD-L1≥5的患者应该给予化疗联合抗PD-1治疗，而对于PD-L1在1~4的患者，仍然不明确在化疗基础上添加抗PD-1是否能够获益。CLDN18.2是一个已经被两项随机对照3期临床研究证实的靶点，针对CLDN18.2的生物标志物检测及使用Zolbetuximab联合化疗治疗CLDN18.2阳性肿瘤患者的时代即将到来。当前正在等待其他多个有希望靶点的随机3期试验数据。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

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责任编辑：Jelly
排版编辑：xiaodong

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黑山仁和医院 | 肿瘤内科

优先考虑化疗联合曲妥珠单抗和帕博利珠单抗联合治疗

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